荧光素钠引导下颅内转移瘤切除的临床应用及研究进展

荧光素钠引导下颅内转移瘤切除的临床应用及研究进展

周荣亮  ,张瑞剑

（ 内蒙古医科大学 内蒙古临床医学院 呼和浩特 010017）

【摘要】颅内转移瘤（brain metastases）为中枢神经系统常见肿瘤，占颅内肿瘤的10%~15%,转移灶主要出现在脑实质、硬脑膜、颅骨等部位，以脑实质转移最常见。其中颅内转移瘤的常见来源是肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌及肾癌。尽管现如今的全脑放射治疗以及靶向治疗已经相当成熟，但显微外科手术治疗仍是颅内转移治疗中不可缺少的一部分。手术切除不仅可以帮助明确颅内转移瘤的来源，也是一种重要的治疗手段，这有利于制定接下来的治疗方案。例如，肾细胞癌和黑色素瘤对全脑放射治疗(WBRT)较为不敏感，而小细胞肺癌则相反。对于边界不清楚的转移瘤，术中如果能够辨识转移瘤边界，势必会降低完整切除转移瘤的手术难度，同时术后神经损伤的发生率也会下降。荧光素钠辅助技术可以有效地帮助术者判断肿瘤的边界问题，提高肿瘤的安全切除程度，本文就荧光素钠引导下的颅内转移瘤切除的临床应用、应用效果、局限性及研究进展进行综述。

【关键词】颅内转移瘤；荧光素钠；肿瘤边界；显影效果；显微外科手术；

Clinical Application and Research Progress of Resection of Intracranial Metastasis guided by Fluorescein Sodium

ZHOU Rong-liang，ZHANG Yi-song

(Inner Mongolia Clinical Medical College, Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010017)

[Abstract] brain metastases is a common tumor of the central nervous system, accounting for 10%~15% of 15% of intracranial tumors, Metastases mainly occurred in brain parenchyma, dura mater, skull and other parts, among which brain parenchyma metastasis was the most common.The common sources of common intracranial metastases are lung, breast, melanoma, colorectal and kidney cancer. Although whole-brain radiotherapy and targeted therapy are quite mature today, microsurgical therapy is still an indispensable part of intracranial metastasis therapy. Surgical resection can not only help to clarify the source of intracranial metastases, but also be an important treatment means, which is conducive to the development of the next treatment plan. For example, renal cell cancer and melanoma are less sensitive to Whole Brain Radiation Therapy , while small cell lung cancer is the opposite. For metastases with unclear boundary, if the boundary of metastases can be identified during operation, the difficulty of complete resection of metastases will be reduced, and the incidence of postoperative nerve injury will also be reduced. Fluorescein sodium assisted technology can effectively help operators judge the boundary of tumor and improve the degree of safe resection of tumor. This paper reviews the clinical application, application effect, limitations and research progress of fluorescein sodium guided resection of intracranial metastases.

[Key words] Intracranial metastases; Sodium fluorescein; Tumor boundary; Development effect; Microsurgery;[ ]

1.荧光素钠在颅内转移瘤切除术中的应用

1.1作用机制

FLS是一种黄绿色的人工合成荧光染料，是非靶向示踪剂，FLS分子量为332.31道尔顿。FLS正常情况下并不能直接通过血脑屏障，故不能进入肿瘤组织，但由于转移癌的侵润性生长破环了血脑屏障，FLS得以通过，并在肿瘤组织中积蓄[6]。FLS通过自身在波长560nm的光线下易于观察的特性，帮助术者在术中更好的判断肿瘤边界与正常的脑组织，手术过程当中，通过将普通白光变换黄色荧光，可以使FLS染色的肿瘤组织清晰的显影，除此之外在蓝光下，被染色的肿瘤组织会显示为绿色，且荧光强度会由肿瘤中心向外递减[7]波长560 nm的光线照射下，肿瘤组织呈现黄绿色荧光，可以有效地帮助术者判断肿瘤与正常组织的边界[8]。

1.2荧光素钠的给药方法、剂量与副作用

FLS是通过静脉滴注的方式给药，需要在一段时间才能通过血脑屏障，在肿瘤组织中蓄积。早期大剂量给药可以使肿瘤组织在肉眼直视更好的分辨，而在显微镜下观察肿瘤组织时，给药剂量明显减少。FLS尚未发现明显的副作用，国内仅有几例眼科患者出现不良反应[9]，但因具有低毒性，大剂量使用可能导致一些严重的并发症，DILEK等人在2011年发表的研究结果中指出FLS的安全剂量为8-10mg/kg。Ozdamar Dilek等人在2010年发表一篇过敏案例，为一名54岁的中年患者进行胶质瘤手术时，在推注20mg/kg的荧光素钠几分钟后，患者出现了严重的低血压和心肌梗塞的过敏反应[10]。日本学者石琦博士在2006年的一篇案例分析中也指出一名患有高血压但无过敏史的74岁妇女，在注射大剂量荧光素钠（20mg/kg）几分钟后发生了类似的过敏反应[11]，目前对于FLS的临床应用剂量和给药方式尚未达成统一规范的共识。虽然荧光素钠过敏的发生率较低，但越来越多的医生学者主张，在术前进行皮试，确定有无过敏反应后，再进行手术使用[12]。

1.3 临床应用

在荧光素的辅助引导下，可在术中帮助术者判断肿瘤的边界，使经验不足的年轻术者有效的分辨肿瘤与正常的脑组织，提高肿瘤的切除程度，减少术中残留及术后复发，尽可能在保护患者神经功能的前提下最大范围的切除肿瘤，提高患者的生存质量，延长患者生命。现已有数种荧光显影药物被用于颅内肿瘤手术当中，其中最常见是荧光素钠(fluorescein sodium,FLS），吲哚青绿（indocyanine green,ICG）及5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinicacid,5-ALA），本文主要来探讨一下荧光素钠在颅内转移瘤切除术中的临床应用及价值。早在1948年已经报道MOORE和PEYTON使用荧光染料标记肿瘤组织，然后手术切除肿瘤[13]。一直到1998年，一种用于荧光素钠引导手术的全新显微镜系统被开发出来了[14]。之后荧光素在颅内肿瘤的应用越来越广泛，像在脑膜瘤，前庭神经鞘瘤，垂体瘤，颅咽管瘤，胶质瘤等肿瘤的手术中均有应用[15]。尤其是在胶质瘤手术当中，因为胶质瘤为浸润性生长的特性，想要将肿瘤与正常脑组织边界区分开来是很困难的，这也就提高了肿瘤残余与复发的可能，H Aydin在2001年提出胶质瘤术后，在原发灶2~3cm易出现复发，而远处复发概率较低[16]。荧光辅助技术可以帮助术者更好的判断肿瘤边界与正常脑组织，提高肿瘤切除程度，减少肿瘤残余与复发的可能[17]。在中国2015年胶质瘤诊断与治疗指南中建议神经显微外科医生采用荧光辅助技术帮助判断手术切除范围，在尽可能保护神经功能的前提下，最大程度的切除肿瘤[18]。近年来，随着荧光技术的逐渐成熟，除了在颅内原发肿瘤有着较多的应用，在一些常见的颅内转移瘤的切除也能见到它的身影，2007年日本一些学者就提出使用荧光素钠有利于颅内转移瘤的切除[19]。在FLS辅助引导下颅内转移瘤切除手术中，通过在术中将普通白光切换为黄色荧光，可以使荧光显影更为清晰，有利于提高肿瘤的切除程度，延长患者无进展生存期。例如Takeshi Okuda等人在2010年对38名颅内转移瘤患者进行了荧光素钠引导下的肿瘤切除术，有31名患者实现了肿瘤的全切除，结果显示在颅内转移瘤手术中使用荧光素钠可以提高肿瘤切除程度，降低局部复发率，从而帮助改善患者的生活质量[20]。还有Karl等人在2015年对30名不同原发性癌症的脑转移患者手术当中，应用了FLS辅助技术，结果显示90%的患者表现出明亮的荧光染色，术者认为显著提高了肿瘤边界的可视性[21]。10%的患者未出现明显的FLS染色情况，83.3%的患者实现的全切除。2016年Julius等人通过对95名进行过荧光素钠引导下的颅内转移瘤切除手术的患者进行回顾性研究分析，5名患者（3名肺腺癌患者，1名皮肤黑色素瘤患者，1名肾细胞癌患者）显示FLS染色不足，13名患者术后MRI显示残留肿瘤组织。此外，三名患者的MRI无法确认完全切除，因此这些患者被归类为不全切除，79名患者实现了肿瘤的全切除，结论显示90名患者显示明亮的荧光染色，

显著提高了肿瘤的可视性[22]。在2018年肖世贤等人发表的一篇回顾性病例研究中提到，在2012年5月至2016年6月，通过查阅三家医疗中心的病例报告，对38名乳腺癌脑转移患者进行了对照分析，其中17名患者在FLS辅助下进行了肿瘤切除术，剩下21名患者则在没有进行FLS染色的情况下进行了肿瘤切除术，通过对照比较得出，经FLS染色后显著提高了肿瘤的可视性，切除程度也有所提高[23]。这些充分说明了荧光素钠辅助下的脑转移瘤切除手术是一种安全、实用的手术方法，与普通显微外科相比，能够帮助术者提高切除程度，帮助改善了患者的生活质量，延长了患者的生存周期[24]。

2.荧光素钠作为荧光药物的优点和缺点

2.1优点

荧光素钠在临床应用中不仅实际操作简便，而且价格也相对较为低廉，保存方式也比较简便，在2℃~25℃的条件下均可保存，无需特殊处理。FLS辅助技术可以帮助年轻的神经外科医生判断肿瘤组织与正常的脑组织的边界，提高肿瘤组织的切除程度，减少肿瘤组织的残留[25]。王忠等学者在2020年发表的回顾性研究当中，分析了38例荧光素钠辅助下的颅内肿瘤切除术，患者均未发现与荧光素钠相关的并发症[26]。由此可见这项技术不仅价格相对较为低廉，对患者的经济负担较轻，而且十分安全有效，应该大力推广。

2.2缺点

FLS是通过已经被肿瘤组织破环的血脑屏障进入肿瘤组织其中的，并未与肿瘤细胞进行特异性结合，故缺乏特异性[27]。而且荧光素钠并非在所有的脑转移瘤当中都显影良好，王笑亮等学者在2017年的一项研究中发现，FLS辅助技术在高侵袭性且与周边脑组织边界不清的转移瘤以及胶质瘤中显影更为清晰[28],其中胶质瘤显影最为清晰，对其它肿瘤的显影效果不佳。除此之外，由于现如今国内外尚无FLS较为规范的用药指南，有时会出现给药剂量过大或给药时间过晚等情况，此时FLS会较多的存储于血管中，手术过程中则会造成FLS的泄漏，污染视野致使肿瘤组织与正常脑组织边界不清。虽然FLS辅助技术自身费用不高，但对神经外科显微镜的的配置有着较高的要求，综上等缺点使该项技术尚未在临床上广泛推广。

3.总结与展望

颅内转移瘤的切除程度大大地影响了患者预后，以及后续的个体化综合治疗方案的制定，现如今通过FLS辅助技术可以有效的提高肿瘤的切除率。但FLS不能与颅内肿瘤组织特异性结合，需要借助被破坏的血脑屏障，而5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）可以与颅内一些肿瘤进行特异性结合，不过存在着价格较FLS更为昂贵，且在常规蓝色荧光下的探测深度较为表浅，仅为1mm左右，深部肿瘤有可能出现遗漏等局限性。不过总的来看，FLS和5-ALA在未来一段时间内仍是主流的荧光染料。目前FLS辅助技术在脑转移瘤手术应用中帮助术者提高了肿瘤组织可视性，增加肿瘤组织切除程度，减少复发，改善病人生存质量等方面已有了不错的成绩。但FLS辅助技术技术本身也存在着一些不可忽视的问题，比如对部分脑转移瘤的显影情况不佳，对神经外科显微镜要求较高，自身不能与肿瘤组织进行特异性结合，没有规范统一的用药指南等，关于FLS在各种不同的来源颅内转移瘤方面的染色显影效果及临床应用仍缺乏较为详细的对照研究，FLS在颅内转移瘤中的染色效果主要受哪些因素的影响，这些问题尚需广大的研究者去探索研究。相信在未来，通过各位学者不断地努力使FLS辅助技术更加成熟，帮助更多的脑转移瘤患者提高生存质量和生命周期。

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[ ] 作者简介：周荣亮，男，硕士研究生，方向脑肿瘤与外伤专业。

通讯作者：张瑞剑，Email:3409076745@qq.com