索利那新治疗非肌层浸润性膀胱癌患者膀胱灌注后膀胱刺激征的疗效评价

索利那新治疗非肌层浸润性膀胱癌患者膀胱灌注后膀胱刺激征的疗效评价

王羿伟,朱涛

(江汉大学 医学院，湖北 武汉 430056)

摘要 目的：探究索利那新对非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者膀胱灌注治疗后膀胱刺激症状的疗效及安全性。方法：选取2021年3月1日至2022年6月30日江汉大学附属医院泌尿外科收治的60例NMIBC患者。所有患者均因初发膀胱癌行经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT），术后病理结果证实为NMIBC，术后均用表柔比星行膀胱灌注化疗，所有患者随机分为观察组和对照组各30例。TURBT后第一日开始服用药物，观察组口服索利那新5mg/d，连续5天；对照组口服安慰剂5mg/d，连续5天。在膀胱灌注治疗第 1、2、5 天分别记录两组患者膀胱过度活动症症状评分(OABSS)和生活质量评分(QOL)。结果：两组患者年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤分期、手术时间等基本资料之间相比，结果显示差异无统计学意义（p＜0.05）。与对照组相比，灌注治疗第1天、第2天观察组患者OABSS明显降低，差异具有统计学意义（p＜0.05）；灌注治疗第5天，两组患者OABSS 比较差异无统计学意义（p＞0.05）。灌注治疗第1天、第2天、第5天，观察组患者QOL均低于对照组，差异具有统计学意义（p＜0.05）。观察组有两例患者出现口干的不良反应。结论：索利那新能改善NMIBC患者膀胱灌注后膀胱刺激症状，提高患者生活质量。

关键词 非肌层浸润性膀胱癌；膀胱灌注；索利那新；膀胱刺激征

Evaluation of the efficacy of solifenacin in bladder irritation symptoms after bladder perfusionin patients with non-muscle invasive bladder cancer

Wang Yiwei，Zhu Tao

(School of Medicine, Jianghan University, Wuhan 430056, Hubei, China)

【Abstract】 Objective To explore the efficacy and safety of solifenacin for bladder irritation symptoms after bladder perfusion in patients with non-muscle invasive bladder cancer（NMIBC）. Methods 60 NMIBC patients admitted to the Department of Urology of Jianghan University Affiliated Hospital from March 1, 2021 to June 30, 2022 were selected. All patients underwent transurethral resection of the bladder tumor (TURBT) for primary bladder cancer, postoperative pathological findings confirmed NMIBC, postoperative bladder perfusion chemotherapy with epirubicin, All the patients were randomly pided into 30 cases each of the observation and control groups. Take medicine on the first day after TURBT, Observation group received oral solifenacin 5 mg/d for 5 consecutive days; the control group received oral placebo for 5 mg/d for 5 consecutive days. Overactive bladder symptom score (OABSS) and quality of life score (QOL) of the both patient groups were recorded on days 1,2 and 5 of bladder perfusion therapy. Results：Compared with the basic data, such as age, sex, tumor size, tumor stage and time of surgery, the results showed no statistically significant difference（p＜0.05）. Compared with the control group, OABSS was significantly decreased in the observation group on days 1 and 2 of perfusion treatment, difference was statistically significant（p＜0.05）; On day 5 of perfusion treatment, the OABSS varied significantly（p＞0.05）.On days 1,2 and 5 days of perfusion treatment, the QOL was lower than that of the control group, difference was statistically significant（p＜0.05）.Two patients in the observation group had adverse reactions of the dry mouth.

Conclusion：Solfenacin can improve the symptoms of bladder stimulation after bladder perfusion and improve the quality of life of patients with NMIBC.

【Key words】non-muscle invasive bladder cancer; bladder perfusion; solifenacin; bladder irritation symptoms

膀胱癌（bladder cancer, BC）是威胁人类健康的常见恶性肿瘤之一，居所有恶性肿瘤新发病例第13位，也是泌尿系统最常见的肿瘤之一[1]。临床上分为非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer, MIBC)。其中NMIBC占比约为75%-80%。经尿道膀胱肿瘤切除术（transurethral rescetion of bladder tumor，TURBT ）结合术后膀胱灌注是NMIBC目前治疗的首选方案[2]。术后膀胱灌注不仅可杀灭膀胱内残存的肿瘤细胞,而且可控制肉眼难以发现的原位癌及癌前病变，有助于降低BC术后复发和进展[3]。膀胱灌注治疗后部分患者出现以尿频、尿急、尿痛为主的膀胱刺激症状，严重影响患者生活质量及临床疗效［4］。索利那新作为一种常用的M受体阻断剂，已被广泛应用于改善患者膀胱刺激症状，但其对膀胱灌注化疗后出现的膀胱刺激征的有效性尚不明确。本研究拟探讨索利那新对非肌层浸润性膀胱癌患者膀胱灌注后膀胱刺激征的干预效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2021年3月1日至2022年6月30日江汉大学附属医院泌尿外科收治的60例NMIBC患者。所有患者均因初发膀胱癌行经尿道膀胱肿瘤电切术，术后病理结果证实为NMIBC，术后均用表柔比星行膀胱灌注化疗，所有患者随机分为观察组和对照组各30例。本研究经医院医学伦理委员会核准，患者对研究内容均知情同意。

1.2纳入和排除标准⑴纳入标准：①年龄18～80岁;②初诊患者且术后病理为NMIBC；③术后行表柔比星膀胱灌注治疗。⑵排除标准：①存在泌尿系感染、泌尿系结石等其他可能引膀胱刺激征的患者；②对表柔比星及索利那新过敏者；③既往行表柔比星或其他药物膀胱灌注者；④有严重的全身疾病或肝肾功能不全不能耐受者；⑤术后膀胱壁穿孔者；⑥术后病理诊断为其他类型膀胱恶性肿瘤者。

1.3方法两组患者均采用全身麻醉，均由同一术者行TURBT，先切断带蒂肿瘤底部，后切除基底，再切除残余肿瘤组织。术后24h两组均行膀胱灌注治疗。灌注之前排空膀胱，取平卧位，盐酸表柔比星（浙江海正药业股份有限公司，国药准字 H20183145）50mg溶于50 ml生理盐水中进行膀胱灌注化疗，灌注药物后每隔15min变换1次体位，保证药物和病变组织充分接触，1h后排空膀胱，灌注过程中严格遵循无菌原则。在常规完成TURBT后第一日开始服药，观察组口服索利那新（安斯泰来制药(中国)有限公司,国药准字 J20140096）5mg，每日一次，疗程5天；对照组口服安慰剂5mg，每日一次，疗程5天，通过视觉、嗅觉和味觉，很难发现药物和安慰剂之间的区别。

1.4观察指标 ①一般资料：患者性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤分期、手术时间。②膀胱过度活动症症状评分（overactive bladder symptom score，OABSS）:分别在膀胱灌注治疗前和膀胱灌注治疗后第1、2、5天进行OABSS评分。③生活质量评分（quality of life，QOL）：分别在膀胱灌注治疗前膀胱灌注治疗后第1、2、5天进行QOL评分。④不良反应:记录用药治疗周期内头晕、低血压、心动过速、口干、便秘、尿潴留等发生情况。

1.5统计学分析采用SPSS 24.0软件对实验数据进行分析。具有正态分布的连续变量表示为平均值±标准差（±s),计量资料组间比较应用检验,计数资料组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。p＜0.05被认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1两组一般资料比较比较两组患者年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤分期、手术时间等基本资料，结果显示差异无统计学意义（p>0.05）。见表一。

表一 两组一般资料比较

2.2 两组OABSS比较比较两组患者灌注治疗前、灌注治疗后第1、2、5天的OABSS，结果显示，灌注治疗前两组患者OABSS比较差异无统计学意义（p＞0.05）。与对照组相比，灌注治疗第1天、第2天观察组患者OABSS明显降低，差异具有统计学意义（p＜0.05）；灌注治疗第5天，两组患者OABSS 比较差异无统计学意义（p＞0.05）。见表二。

表二 两组OABSS比较(分，±s)

2.3 两组QOL比较比较两组患者灌注治疗前、灌注治疗后第1、2、5天的QOL，结果显示，灌注治疗前两组患者QOL比较差异无统计学意义（p＞0.05）。灌注治疗第1天、第2天、第5天，观察组患者QOL均低于对照组，差异具有统计学意义（p＜0.05）。见表三。

表三 两组QOL比较(分，±s)

2.4 不良反应此外，还记录了不良事件，以评估索利那新的安全性。治疗周期内，仅观察组有两例患者出现口干的不良反应，经过两名专业医生的商议，得出结论，这些不良事件与本研究结果无关。其余未见明显不良反应。

3 讨论

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，全世界每年约有43万新发病例和16.5万死亡病例[5]。有数据显示，2020年中国新发膀胱癌居所有恶性肿瘤新发病例第13位[6]。研究表明，约70%-80%的患者在诊断的初始阶段被归类为非肌层浸润性膀胱癌[7]；TURBT是治疗NMIBC的首选方法，其中，采用TURBT作为一线治疗的NMIBC患者在TURBT后5年、10年和15年的随访中，膀胱癌的复发率极高，分别为65%、81%和88%。一些患者可能发展为肌肉浸润性膀胱癌[8]。高复发率与膀胱癌本身的生物学特点、TURBT切除不彻底导致肿瘤细胞残留以及术后膀胱内游离的肿瘤细胞种植创面等有关。而应用化疗药物膀胱灌注治疗可延缓肿瘤复发，提高患者生存率。膀胱灌注治疗是向膀胱内注入细胞毒性药物直接杀伤肿瘤细胞，或注入免疫制剂如卡介苗(Bacille Calmette Guerin；BCG）等直接或间接诱导体内免疫反应，从而达到降低肿瘤复发和进展的风险。 膀胱灌注治疗可以单独使用或作为经尿道手术后的局部辅助治疗手段，对机体全身影响小，患者接受度较高，也是目前泌尿外科最常见的操作之一[3]。因此，一些膀胱内灌注药物已被用作TURBT术后的补充治疗。

   表柔比星（EPI）是临床上常用的膀胱灌注药物，表柔比星膀胱灌注局部刺激性较小，严重不良反应少见，广泛用于低中危NMIBC患者电切术后的膀胱灌注治疗，表柔比星是通过半合成途径制成的一种蒽环类抗肿瘤药物，其主要作用是直接嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成。 表柔比星能抑制细胞DNA和RNA的合成，故对细胞周期各阶段均有作用，为细胞周期非特异性药物。表柔比星膀胱灌注常用剂量为50～80mg，可用生理盐水或5％葡萄糖溶液稀释为1～16mg／ml浓度的溶液[9]。膀胱灌注治疗的局部不良反应较全身反应更为常见[10]。膀胱灌注治疗最常见不良反应为膀胱刺激征，主要表现为尿频、尿急、尿痛伴急迫性尿失禁。这些表现可能与灌注药物刺激膀胱产生无抑制收缩及化学性膀胱炎有关，而且会降低患者健康相关生活质量。部分患者甚至因无法耐受被迫提前终止灌注治疗，降低患者对膀胱灌注治疗的依从性，影响膀胱癌治疗整体疗效[11]。所以改善膀胱灌注不良反应，减轻并发症对NMIBC的治疗有重要意义。

索利那新作为M受体拮抗剂类药物，作用于膀胱逼尿肌上的Ｍ3受体，阻止其与乙酰胆碱结合，减轻膀胱平滑肌不稳定收缩，增加膀胱容量，可缓解尿频、尿急、急迫性尿失禁等症状[12]。临床上常用于改善各种病因所致的尿频、尿急等膀胱过度活动的症状，提高患者耐受，改善患者生活质量。笔者认为索利那新对NMIBC术后膀胱灌注化疗后膀胱刺激征有一定改善作用，目前国内外对于索利那新治疗NMIBC术后膀胱灌治疗后不良反应的治疗的相关研究鲜有报道。

本研究结果显示，比较两组患者年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤分期、手术时间等基本资料，结果显示差异无统计学意义。观察组患者在膀胱灌注治疗后口服索利那新5mg/d，与对照组相比，观察组膀胱灌注治疗后第1天、第2天患者OABSS明显降低，术后第5天，两组患者OABSS比较，差异无统计意义，可能原因是，患者对膀胱灌注后的刺激随着时间推移逐渐适应，但观察组OABSS仍低于对照组。这表明，索利那新对改善NMIBC术后膀胱灌治疗后OABSS有效果。其作用机制可能是索利那新作用于膀胱逼尿肌上的Ｍ3受体，阻止其与乙酰胆碱结合，减轻膀胱平滑肌不稳定收缩，从而改善膀胱灌注后患者尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状，从而降低患者OABSS。本研究结果进一步显示，患者在服用索利那新后，与对照组相比，观察组膀胱灌注治疗后第1天、第2天、第5天患者QOL明显降低，差异具有统计学意义。其作用机制可能是索利那新作用于膀胱逼尿肌上的Ｍ3受体，增加膀胱容量，减轻膀胱刺激症状，从而降低患者QOL。临床上索利那新的推荐剂量为5mg/d，在此剂量下治疗 BPH 患者不良反应少，安全性较高。而本研究使用的治疗剂量与之相同，观察组发生少见不良反应为口干。

综上所述，本研究通过对比NMIBC术后膀胱灌治疗患者口服索利那新的反应，初步证实，索利那新对于NMIBC患者术后膀胱灌并发的膀胱刺激症状有一定的改善作用，并且能降低患者OABSS、提高患者生活质量。但本研究所观察指标及样本量较少，所以仍需要多中心、大样本的实验加以证实。

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1、王羿伟（工作单位：江汉大学医学院 湖北武汉 430056）

王羿伟（1994.9），男 汉族 河南信阳人，硕士，医师，主要研究方向：泌尿系统肿瘤

2、朱涛（工作单位：江汉大学附属医院 湖北武汉 430015）

朱涛（1962.6），男 汉族 湖北武汉人，本科，主任医师，教授，主要研究方向：泌尿系统肿瘤