新版GMP下的口服固体制剂工艺及其管理探讨

新版GMP下的口服固体制剂工艺及其管理探讨

刘素洁

山东淄博新达制药有限公司，山东 淄博 255000

摘要：口服固体制剂是指以固体为载体，含有一定量的药物或其他活性物质，经过加工制成的适合口服给药的制剂。常见的口服固体制剂有片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂等。口服固体制剂在药物治疗中占有重要的地位，因为它们具有给药方便、稳定性好、生物利用度高、剂量精确等优点。但是，口服固体制剂的生产也面临着许多挑战，如原料质量控制、工艺参数优化、设备清洁验证、交叉污染防治等。为了保证口服固体制剂的质量安全，本文中阐述了新版GMP下的口服固体制剂工艺及其管理优化的关键意义，并提出具体策略，为相关人员提供参考。

关键词：新版GMP；口服固体；制剂工艺；管理

1 新版GMP下口服固体制剂工艺及其管理优化的关键意义

1.1 提高产品质量

口服固体制剂工艺是指将药物和辅料按照一定的配方和方法进行混合、制粒、干燥、压片或填充胶囊等操作，使之成为具有一定形状和重量的固体剂型。口服固体制剂工艺直接影响产品的外观质量、内在质量和稳定性。外观质量包括形状、大小、颜色、光泽、表面缺陷等；内在质量包括含量均匀度、分散性、溶出度、硬度、崩解时限等；稳定性包括物理稳定性（如变色、变形）、化学稳定性（如降解）和微生物稳定性（如污染）等。

新版GMP要求企业在开发口服固体制剂工艺时，应该根据药物和辅料的特性，确定合理的配方设计和工艺参数，并进行必要的实验验证。同时，应该根据产品质量属性（CQA）和过程参数（CPP）的关系，建立科学的质量目标（QTPP）和质量风险分析（QRA），确定关键质量属性（KQA）和关键过程参数（KPP），并制定相应的控制策略。此外，还应该进行工艺验证和持续工艺验证，以证明工艺能够稳定地生产出符合预期质量的产品，并及时发现和解决工艺偏差和异常。通过这些措施，可以提高口服固体制剂的质量一致性和可靠性。

例如，某企业生产的一种口服固体制剂，在新版GMP实施后，对其工艺进行了优化。首先，通过对药物和辅料的理化性质、相容性、湿度敏感性等进行分析，确定了合理的配方设计和工艺参数，并进行了小批量试验验证。其次，通过对产品的含量均匀度、溶出度、硬度等进行测试，建立了产品的QTPP和QRA，并确定了KQA和KPP。然后，通过对混合时间、制粒湿度、干燥温度、压片压力等KPP进行实时监测和控制，确保了产品的KQA在规定范围内。最后，通过对三个连续批次的产品进行工艺验证，并根据生产数据进行持续工艺验证，证明了工艺的稳定性和可靠性。经过工艺优化后，该产品的质量得到了显著提高，不仅符合国家标准，而且达到了国际先进水平[1]。

1.2 降低生产成本

口服固体制剂管理是指对口服固体制剂生产过程中涉及的人员、设备、材料、方法、环境等因素进行有效的组织、协调、监督和控制，以保证工艺的顺利实施和产品的合格出厂。口服固体制剂管理直接影响生产效率、资源利用率和经济效益。

新版GMP要求企业在管理口服固体制剂生产过程时，应该遵循全面质量管理和全员参与的理念，建立健全的组织结构、职责分工、培训考核、沟通协作等机制，并制定完善的操作规程、记录表格、文件系统等规范。同时，应该采用先进的设备、仪器、软件等工具，实现生产过程的自动化、智能化和信息化，并进行定期的校准、验证、维护和更新。此外，还应该加强对原料、中间品、成品等物料的采购、验收、存储、运输等环节的管理，并进行有效的标识、追溯和处置。通过这些措施，可以降低人为误差、设备故障、物料浪费等风险，提高生产效率和资源利用率，降低生产成本。

2 新版GMP下口服固体制剂工艺及其管理的具体策略

2.1 新版GMP对口服固体制剂原料的质量控制要求

原料是口服固体制剂生产的基础，其质量直接影响到最终产品的质量。新版GMP对原料的质量控制提出了以下要求：原料应按照《中国药典》或其他规范进行检验，符合规定的质量标准，有检验报告和合格证明；原料应按照规定的条件储存，防止受潮、变质、污染或混淆；原料应按照先进先出或有效期先后的原则使用，过期或不合格的原料应及时处理；原料应在指定的区域内称量和分装，避免与其他原料混淆或交叉污染；原料应在使用前进行复核，确认无误后方可投入使用。

2.2 新版GMP对口服固体制剂工艺参数的优化要求

工艺参数是指影响口服固体制剂生产过程中各个环节质量的因素，如温度、湿度、压力、速度、时间等。工艺参数的优化是保证口服固体制剂质量的关键，新版GMP对工艺参数的优化提出了以下要求：应根据产品的特性和质量目标，确定合理的工艺参数范围，并进行验证；应根据生产条件的变化，及时调整工艺参数，保持在规定的范围内；应对工艺参数进行监测和记录，发现异常时应及时处理和报告；应定期对工艺参数进行评价和改进，提高生产效率和质量水平。

举例说明：

某厂生产维生素C片剂，工艺流程包括混合、制粒、干燥、压片等环节。该厂按照新版GMP要求，对工艺参数进行了以下措施：根据维生素C片剂的质量要求，确定了各个环节的工艺参数范围，如混合时间、制粒湿度、干燥温度、压片压力等，并进行了验证试验，证明工艺参数能够保证产品的含量均匀性、崩解时限、硬度等指标；根据原料的特性和季节的变化，及时调整工艺参数，如增加混合时间、降低制粒湿度、提高干燥温度等，保持产品的稳定性和一致性；在生产过程中对工艺参数进行实时监测和记录，使用仪器仪表和电子设备，发现异常时及时报警和处理，并填写异常记录表

[2]；每月对工艺参数进行评价和改进，分析数据，找出影响因素，提出改进措施，如优化混合顺序、改进制粒方法、调整压片车速等，提高生产效率和质量水平。

2.3 新版GMP对口服固体制剂设备的清洁验证要求

设备是口服固体制剂生产的重要工具，其清洁程度直接影响到产品的质量。新版GMP对设备的清洁验证提出了以下要求：应根据设备的使用频率和复杂程度，制定合理的清洁程序和周期，并进行验证；应根据产品的特性和风险等级，确定合适的清洁限值，并进行验证；应在每次清洁后对设备进行检查和采样，使用有效的分析方法，确保符合清洁限值；应对清洁过程进行记录和评价，发现不合格时应及时处理和报告。

举例说明：

某厂生产阿司匹林片剂和布洛芬片剂，使用同一套设备。该厂按照新版GMP要求，对设备的清洁验证进行了以下措施：根据设备的使用频率和复杂程度，制定了清洁程序和周期，如每次更换产品或停机超过24小时时进行清洁，使用水、乙醇、酸碱溶液等清洗剂，按照一定的顺序和时间进行清洗、冲洗、干燥等操作，并进行了验证试验，证明清洁程序能够有效去除残留物；根据产品的特性和风险等级，确定了合适的清洁限值，如阿司匹林片剂对布洛芬片剂的清洁限值为10 ppm，布洛芬片剂对阿司匹林片剂的清洁限值为5 ppm，并进行了验证试验，证明清洁限值能够保证产品的安全性和有效性；在每次清洁后对设备进行检查和采样，使用高效液相色谱法等分析方法，测定残留物的含量，确保符合清洁限值；对清洁过程进行记录和评价，记录清洁时间、人员、方法、结果等信息，发现不合格时及时报告并采取纠正措施。

3 结语

综上所述，新版GMP对口服固体制剂的生产工艺和管理提出了更高的要求，为保证口服固体制剂的质量安全提供了指导和依据。作为口服固体制剂生产者，应严格遵守新版GMP的规定，不断完善质量管理体系，提高质量意识和水平，为人民健康服务。

参考文献：

[1]张智敏,田金磊,杨月春等.浅议口服固体制剂车间的厂房布置设计[J].内江科技,2020.

[2]陶娟.口服固体制剂GMP管理的质量风险管理[J].中国卫生产业,2019.