关于已上市中药药学变更研究思路的探讨、推广及应用

关于已上市中药药学变更研究思路的探讨、推广及应用

刘勇1，梁晓莉1，史智辉1，侯晴2，张雪1

1.陕西步长制药有限公司  陕西   咸阳  712000

2.陕西康惠制药股份有限公司  陕西  咸阳712000

摘要目的：探讨并建立适应新形势下的中药药学变更研究思路与流程，明确其研究方法及要点，为推进技术创新、实现降本增效、提高产品质量开辟新道路。方法：基于对药品变更相关药政历史沿革的溯源，并结合对最新《药品上市后变更管理办法》及《已上市中药药学变更研究技术指导原则》等的学习与解读、尝试与摸索、积累与沉淀。结果：建立了已上市中药药学变更研究的思路与流程，明确了其研究方法及要点。结论：已上市中药药学变更研究必须符合必要、科学、合理及安全、有效、质量可控的基本原则，并遵循中医药自身特点及规律；研究的深度应基于风险分析及系统评估结果开展；变更的类别应以其对药用物质基础及吸收利用的影响程度进行判定。

关键词：药学变更；风险分析；物质基础；吸收利用；变更类别。

作者简介：刘勇，男，年龄42，职称：主管中药师，研究方向：工艺研究及标准提升，邮箱：390454764@qq.com

引 言：

近年来国家医药政策高频发布，药品检查监管力度逐步加强，药企面临多重压力。其中，化药一致性评价、药品集中招标采购、生产工艺变更等政策已成为药企热议话题，“未按原申报工艺生产、私自变更工艺”则是其中最敏感的焦点，也是药政监管的重点，更是近年来中药生产企业检查的重灾区。究其原因有以下几方面：第一科技的进步，新技术及设备的应用，生产工艺因诸多客观因素而改变，不变是相对的，变是绝对的；第二中药稳定性差、自然属性特殊，为符合标准而违规；第三产品注册历史多为实验室制法，不适宜生产；第四为降本增效，主观违规；另外变更相关药政可执行性较差也是最关键的因素之一。

我们基于对药品变更相关药政历史沿革的溯源，并结合对最新变更法规的系统学习与解读、尝试与摸索、积累与沉淀，建立了适应新形势下的变更研究思路与流程，明确了其研究方法及要点，为已上市中药药学变更研究理清了思路、消除了内卷，更为推进技术创新、实现降本增效、提高产品质量开辟了新的道路。

1.变更相关药政沿革

为加强药品上市后的变更管理，确保变更后的药品与原研药品质量和疗效的一致性，保障患者临床用药安全、有效、可及、且质量可控。国家局从2016年起逐步加强了对药品生产工艺及上市后变更监管力度，2019年08月发布新版《药品管理法》，提出四个最严、上市持有人主体责任及全生命周期风险管理等原则，将药品质量源于设计的理念及上市后变更的管理上升至法律层面。另外随着基本大法的实施，国家局陆续出台了已上市药品变更相关配套法规及指导原则，但均为条款性罗列，加之中药的自然属性特殊、药用物质基础复杂、生产工艺繁琐、变更项目繁杂，导致变更研究思路、流程及方法不清晰，变更所属类别难以界定。

★思维导图1. 已上市中药变更相关药政历史沿革

2.已上市中药药学变更涉及的事项

3. 已上市中药药学变更的分类依据、变更类别及申报方式

3.1分类依据

按照变更对药品的安全性、有效性和质量可控性的风险和影响程度分类。

3.2变更类别

依据对药品安全性、有效性和质量可控性的影响程度，分为微小变更（无影响）、中等变更（中等影响）、重大变更（重大影响）、改良型新药（药用物质基础或吸收利用、安全性产生影响）

3.3申报方式

微小变更：企业年报；中等变更：省局备案；重大变更：国家局批准；改良型新药：国家局审批。

4.已上市中药药学变更研究的基本原则及要求

4.1基本原则：持有人应履行主体责任；变更应必要、科学、合理；变更研究应遵循中医药自身特点和规律；持有人应全面评估、验证变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。

4.2研究要求

4.2.1研究用样品批量能代表生产规模样品，最好采用商业批生产设备。

4.2.2存在关联变更的，按照技术要求较高的变更类别进行研究。

4.2.3处方含毒性药味制剂，应重点关注变更对药品安全性的影响。

4.2.4应根据药品特点采用合适的评价指标及检测方法客观评估变更对药品质量的影响程度。

4.2.5变更研究应充分考虑中药的自然属性、药品及剂型特点。

5.已上市中药药学变更研究思路、流程、方法及要点

★思维导图2. 药学变更研究思路、流程、方法及研究要点

6.结论

综上所述，随着科技进步，新技术、设备、科技成果已应用于药品研究、生产等领域，对药品的研发、生产和质量提升起到了重要推动作用，但与此同时也导致药品生产过程中的变更成为了常态化。虽然国家局已发布了中药药学变更相关法规及技术指导原则，但均为条款性罗列，加之中药的自然属性特殊、药用物质基础复杂、生产工艺繁琐、变更项目繁杂，导致变更研究思路、流程及方法

不清晰，变更所属类别难以界定。

本次我们基于对药品变更相关药政历史沿革的溯源、查证、分析，通过对最新颁布的《药品上市后变更管理办法》及《已上市中药药学变更研究技术指导原则》等法规、指导原则的精准解读、学习与摸索、积累与沉淀，并结合变更研究的成功案例。建立了适应新形势下的已上市中药药学变更研究思路与流程，明确了其研究方法及要点，为已上市中药药学变更研究厘清了思路、消除了内卷，更为推进技术创新、实现降本增效、提高产品质量开辟了新的道路。

参考文献

[1] 国家药典委员会.《中国药典》2020版[M].中国医药科技处出版社，2020年。

[2]《中华人民共和国药品管理法》中国人大网 (npc.gov.cn)；

[3] 国家市场监督管理总局令第27号《药品注册管理办法》（2020-03-30）http://www.samr.gov.cn；

[4]《药品上市后变更管理办法（试行）》2021年第8号；

[5] 《已上市中药变更事项及申报资料要求》2021年第19号；

[6] 《已上市中药学变更研究技术指导原则（试行）》2021年 第26号。