药品生产设备清洁验证方法学验证

药品生产设备清洁验证方法学验证

孙发变

海南雁龙生物医药科技有限公司， 海南 海口 570100

摘要：药品生产应按照特定程序在药品生产过程中做好防止污染和交叉污染的工作，这样能有效保障药品的生产质量，药品生产设备中采取清洁验证方法能考虑到清洁验证范围、明确残留物的限度，科学合理地评估药品和设备，这样才能让药品质量达到安全可靠的效果。

关键词：药品生产设备；清洁验证；方法学验证

引言：

药品生产设备中进行清洁验证需要采取科学合理的放学时验证方式，药品生产设备在清洗期间需要提供合适的清洁规程，不得出现交叉污染和超出反问道残留限度，要对药品生产防治污染和交叉污染提出明确的规定，而清洁验证就是为印证清洁工艺能够达到预期清洁目标，方法学验证指的是能够检验出药品残留、工艺残留以及环境污染能否降到最低，要对清洁工艺进行安全的评估，方法学验证期间应当建立专门检验方式，明确取样方式，按照残留物限度标准选取最佳的检验方式，这样才能有效保障药品生产全程的质量。

1药品生产设备中的清洁验证要求

清洁验证指的是对所使用设备中产生的各类残留物包括代谢产物或者微生物为证实清洁工艺能达到预期清洁目的的证明方法，不能对下批产品疗效产生负面影响，这种清洁验证能制定出科学合理的清洗规程，让设备清洗最终的目标能达到避免药品污染和交叉污染的现象发生，药品生产设备在每次大清场后要按照特定清洁规程进行清洁，取样并化验，需要重复采取上述三次试验方式，要求化验结果能符合预定标准。应当采取合理的验证分析方式，提前设定好合格限度，在采取擦拭取样方式时应当进行回收率的验证，并且还应当对取样部分的材质、面积等进行检测，如果发生变更先要进行评估方可开展清洁验证工作，日常要回顾统计监控数据，考虑能否再进行验证，明确再验证周期，清洁验证之后要贴好标签，验证期间产生的化验偏差需记录在案，委派专人判定偏差性质，应明确产生偏差的真正原因重新再进行验证试验，最终的验证结论涵盖了清洁作业记录、原始检验记录、化验报告、偏差记录等。

2药品生产设备清洁验证的程序

2.1评估生产设备和清洗溶剂及清洗剂

药品生产工艺流程复杂，有关的生产设备多样化，在考虑对药品生产设备进行清洁时需要关注设备的名称、材质、产品组合、内表面面积等内容，应算出共线生产设备产生交叉面积的总和，明确残留物接受的限度，按照设备链进行分段验证，明确残留限度可接受标准，清洁部位的取样点选取具有代表性的，可在管路内壁、搅拌桨叶、出料口、中模接触处等当作取样口。在评估清洗溶剂时，如果清洗药物不溶于水，那么可选取第三类毒性溶剂，该溶剂在制剂中残留限度是0.5%，不能选取阳离子清洗剂，选取清洁剂时应考虑设备性质和残留物成分，清洗剂中的ADI计算结果符合清洗剂中的残留限度标准，要对清洗剂存留进行检测。

2.2评估清洗方法

接着按照连续三批测试结果当作清洁验证的主要方式，应当明确清洗时间的间隔、最长放置时间。共线生产环节中对生产产品进行评估，对比共线产品活性药物在清洗溶剂中的毒性水平、溶解度、最大日治疗剂量，同时还需要考虑药品配方中的辅料能够给清洗溶剂溶解程度带来的影响。清洗验证主要以取样方法和检验方法验证为主，检验方法分成限度检查和定量检查，考察的参数有溶液稳定性、线性、精密度、定量限、检测限，其中综合回收率不得低于75%。对于淋洗水法的回收率应超过90%，应当把回收率最低值当作校正因子，应把残留物限度控制在50%至150%范围内。对于活性成分残留限度标准，要对活性成分中的浓度和药效以及毒性进行确立，期间可采取浓度限度法或者日治疗剂量法进行计算评估，最终明确残留活性药品的浓度级别。在采取日治疗剂量法时需要重点考虑药物生物学活性参数，同时在基于毒理学特性下应评估药品安全性指标，综合评比三种评比指标，选取最佳结构当作清洁验证最后能接受的标准。

2.3明确取样方法

清洁验证中采取擦拭法时，应当明确取样面积和擦拭器具，针对取样时的方向、力度以及次数、擦拭溶剂进行验证，应使样品板的表面的均匀涂布可接受的限度在+50%至+50%范围内，待到风干后测定回收率。同时对于设备中的管路系统清洗时采用的淋洗溶剂予以取样，可采取间接取样方式，取样的回收率应超过70%，最低不得小于50%，回收率中的RSD不得低于10%，最终测出的回收率属于回收因子，要对实际验证予以换算，保障算出结果的准确性。

3药品生产设备清洁验证中的方法学验证事项

药品生产设备中采取清洁验证时需要科学合理地使用方法学验证，应提供稳定性强的对照品和实验试剂，规定受试溶液在规定时间内不能出现降解现象，验证的内容有药品杂质含量、微生物、细菌内毒素。

3.1验证内容

方法学验证的内容有准确度这是指测定结果的真实值和参考值接近情况，通常用百分回收率加以表示，对于测定的回收率可采取加样回收试验方式进行检测，应至少进行三次的测定，对于精密度的测定可按照《中国药典》中的“杂质测定”定量和限度加以验证，其中涉及了线性、专属性、精密度、定量限、检测限等内容，应使最终验证后的残留物限度范围在

50%至150%内，综合回收率大于等于75%，回收率RSD不超过10%。其中定量限与检测限应低于样品可接受限度，这样能让清洁程序具有耐用性特点，规定定量限应为限度标准的1/10。采用专属性方法应当考虑清洁工艺中是否使用了像清洁剂这种物质，在采取方法验证方案时需要对残留溶液加以验证，要对取样后的回收率进行研究。清洁验证最为关键的点就是要避免出现假阴性现象，如果分析方式不够灵敏，会给取样操作带来干扰，让回收率变低，根据时间顺序可先开始采用方法学验证，确立该方法的可靠程度再开展取样回收率试验，通常情况下回收率范围应超过限度标准，如果回收率不超过100%，那么要对分析方法限度标准的系数进行校正，考量检测限和定量限是否符合要求。

3.2验证步骤

首先应制定好验证方案，明确验证的目标和方法以及改进背景，明确清洁验证的合格标准，在进行方法学验证时需要收集和完整记录验证过程，接着进行复核提供验证报告，评估该方式是否符合验证要求，接着在进行杂质限度检查时明确试验专属性和耐用性，开启启动再验证，应对清洗剂变更、温度变更、溶剂变更进行科学考量。

结束语：

总之，通过在药品生产设备清洁验证中科学合理地评估生产设备和清洗溶剂及清洗剂、清洗方法、明确取样方法、完善清洁验证中的方法学验证内容，细化验证步骤，能保障验证结果可靠性，有助于提高药品生产质量。

参考文献：

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