Wernicke脑病1例并文献综述

Wernicke脑病1例并文献综述

孟雪萍  张立平

甘肃省 兰州大学第二医院    邮编：730000

Wernicke脑病 （WE） 是一种典型与硫胺素（维生素B1，VitB1）缺乏相关的疾病，通常表现为眼病、共济失调和精神状态改变三联征。然而，延迟诊断和治疗可能导致严重的不可逆的神经损伤，甚至死亡。只有大约20%的病例可以从相关文献中定义，其余的没有引起注意，因此没有报告。在这里，我们报告一位患有急性胆囊炎的患者胆囊切除术后并发的Wernicke脑病。

关键词：Wernicke脑病 硫胺素缺乏 精神异常

1病例 患者是一例73岁的老年女性，既往有高血压病史，自服药物治疗，无酒精摄入史，无精神病、糖尿病、冠心病及脑血管病史等，于此次入院前3周因急性右上腹疼痛在外院诊断为急性胆囊炎，并行胆囊切除术，术后患者精神虚弱，近2周恶心、呕吐，食欲减退，进食明显减少。于入院前3天因进行性加重的意识障碍，胡言乱语，步态异常，无眼球震颤，无肢体抽搐，无寒战高热等，就诊于当地医院行头颅CT未见明显异常。上述症状逐渐加重，并出现意识昏迷，呼之不应，为进一步诊治拨打120来我院急诊就诊，查体：意识昏迷，GCS评分E2V1M3，T36.5℃ P86次/分 R18次/分 BP174/86mmHg 双瞳等大等圆，直径约2.5mm，光反应灵敏，四肢肌张力正常，左侧肢体肌力2级，右侧肢体肌力1级，生理反射存在，病理反射未引出。入院后立即予气管插管湿化氧疗，积极给予甘露醇脱水降颅压、丙戊酸钠预防癫痫、肠内营养、维持水电解质平衡及补充白蛋白等对症支持治疗。完善实验室检查入血常规、肝肾功、电解质、血糖、血脂、凝血等指标均正常，颅脑及鞍区CT平扫未见明显异常。上述对症治疗4天后患者意识无改善，进一步查头颅MRI（见图1）提示双侧乳头体、丘脑、桥脑被盖对称性稍长T1稍长T2信号影，DWI呈高信号，ADC呈低信号，增强呈片絮样强化，多考虑Wernick脑病。故调整治疗方案，查阅文献后按推荐剂量给予GS100ml + VitB1 200mg iv qd治疗，治疗2周后患者意识明显改善，肢体肌力较前好转，改为维生素B1口服100mg qd继续治疗。出院3个月后随访，患者意识清醒，定向正常，自主通气，经口喂养，独立行走，复查头颅MRI提示异常信号已消失。

图1 头颅MRI检查结果：双侧乳头体、丘脑、桥脑被盖对称性稍长T1稍长T2信号影

作者单位：730000 甘肃省兰州市 兰州大学第二医院 神经外科ICU（孟雪萍 张立平）

第一作者简介：孟雪萍，2016年毕业于兰州大学，主治医师，联系电话18189596535，mxpmengxueping@163.com

通信作者：张立平，兰州大学第二医院 神经外科ICU 主任医师

2 文献综述 Wernick脑病是一种由多种原因引起的硫胺素（维生素B1缺乏）所致的罕见而严重的神经系统综合征， 第一例WE患者是由Carl Wernicke在1881年首次描述，当时一位20岁的非酒精裁缝试图通过摄入硫酸自杀，随后发展为幽门狭窄，导致硫胺素营养缺乏[1]。1940年Campbell和Russell提出其诱因是维生素B1缺乏，临床上以精神意识障碍、眼肌麻痹、共济失调“三联征”为主要表现，仅见于1/3的患者，酗酒者更常见。酒精性WE患者大部分时男性(82.5%)，年龄在40~50岁之间，非酒精性男女比例相似。慢性酒精中毒是WE最常见的病因，其他原因包括营养吸收障碍、进食不足、透析相关性的维生素丢失，胃肠道疾病、手术，恶性肿瘤、妊娠剧吐等因素，也与非营养性病变有关，比如内侧丘脑的结构性病变[2]。我们这里患者胆道疾病术后的呕吐及进食不足导致WE的发生。

硫胺素是机体细胞代谢的重要辅酶，主要以硫胺素二磷酸（TDP）的形式储存在肝脏中，在糖酵解、三羧酸循环等葡萄糖能力代谢过程中起重要作用。硫胺素缺乏时机体有氧代谢效率降低，细胞内乳酸生成增多，引起脑组织酸中毒和细胞毒性水肿。脑部病变主要在三脑室周围、导水管及四脑室。急性病变包括血管堵塞，小胶质细胞增殖，出血点等，慢性病变包括脱髓鞘改变，胶质细胞增多和神经元丢失等。

WE最常见的表现是精神状态异常，患者可能表现出严重的定向障碍、冷漠和注意力不集中如果不及时治疗，可进展为更严重的Wernicke-Korsakoff综合征，意识水平下降，昏迷甚至死亡。眼部体征包括眼球震颤以及外直肌和结合性凝视麻痹，在大多数情况下，这些眼部体征同时发生。步态异常可以从轻度到重度不等。在轻度病例中，可以在串联步态上看到它，在严重的情况下，患者无法行走。共济失调可能比其他症状先几天或几周出现，或与其他症状同时出现[3]。 患者还可能出现木僵或昏迷、低血压和低体温。此外，无听力损失的前庭功能障碍和周围神经病变，特别是累及下肢都很常见，事实上，后者存在于80%以上的病例中。2010年欧洲神经科学协会联盟提出的WE诊断标准：（1）营养缺乏，（2）眼部症状，（3）小脑功能障碍，（4）精神状态改变和轻度记忆障碍。如果存在以上4种情况中的任何2种都应考虑诊断WE，但是因为有些症状并不典型，很多病例容易漏诊，并且大约19%的患者没有以上表现中的任一表现。进食不足和呕吐在非酒精性患者中常见

[4]。

最常用的方法使用高性能液相色谱法测量血浆中的游离硫胺素水平，然而，结果缺乏诊断敏感性和特异性。一个不太常用但更准确的方法是检测整个红细胞中的单磷酸化和二磷酸化硫胺素，因为血液中的大部分硫胺素存在于这些细胞中。尽管实验室测定不能诊断WE，但它可以识别循环水平非常低的硫胺素患者，这些患者有发生WE的风险。硫胺素测定在临床表现不明显得情况下很重要，并且可以在使用硫胺素治疗之前测量[5]。在实验室分析方面，近30%~40%的患者有贫血，也有报道称可合并低钾血症（23.4%）或低钠血症（23.5%），后者在酗酒患者中更常见。目前尚不清楚这些改变是否仅由合并症引起或可能诱发WE。

CT 扫描对 WE 不敏感且不可靠，但可能显示间脑、中脑和脑室周围区域对称性、低密度病变。MRI在诊断与WE相关的特征性病变方面更敏感，2/3患者在MRI成像有异常表现，MRI上典型的表现是在丘脑、乳头体、顶盖板和导水 管周围区域的双侧对称的 T1加权像低信号，T2加权、Flair高信号。非典型MRI表现为在延髓背侧和脑桥、小脑齿状核、红 核、中脑的黑质、颅神经核、小脑蚓部和与半球相邻的区域、 胼胝体、穹窿、尾状核头部、额顶叶皮层的信号强度改变。典型MRI病变更容易出现在酒精性脑病患者中，非典型病变常见于非酒精性WE患者[6]。脑萎缩在酗酒者中可见，在非酒精性人群中不可见。MRI诊断WE的敏感性和特异性分别为50%和93%，MRI正常也不能排除WE的诊断，比如洛杉矶圣约瑟夫医院一例大肠切除术后的老年肥胖男性出现复视、构音障碍、眩晕等神经系统表现并最终诊断为WE，但该患者前两次MRI检查均未发现异常病变，直到发病后的第14天才在MRI flair序列上发现丘脑及导水管周围高信号病变[7]。

鉴于治疗的紧迫性，不应该等待实验室检查或影像学诊断，而应该在怀疑WE时立即开始硫胺素治疗。目前对于维生素B1治疗的给药途径、剂量、疗程尚无统一标准。对于酒精性WE患者需要更高剂量的VitB1，静脉途径给予可促使药物更易透过血脑屏障，药代动力学表明，硫胺素的血浆半衰期仅为96分钟，因此，每天使用硫胺素2至3次可能比单次给药能实现更高的生物利用度[8]。无论何种途径给予硫胺素耐受性良好，不良反应罕见。

一种治疗方案是维生素B1 500mg 3次/日静脉注射，两天后减量为500mg 1次/日静脉或肌肉注射连用5天，以后改为50-100mg 1次/日口服（至少6个月）直到患者再无发病的危险因素。建议高剂量使用是因为低剂量治疗导致部分患者症状进展。另一种治疗方案是建议维生素B1 200mg 3次/日静脉注射直到临床症状体征再无进展。值得注意的是意，第一剂硫胺素应在施用任何碳水化合物之前施用，因为糖代谢会利用VitB1，过多的糖摄入使原本已很低的VitB大量消耗，因此会使WE恶化[9]。近期一项随机对症试验研究常规剂量及大剂量（100mg tid VS 300mg tid VS 500mg tid for 5day）VitB1治疗WE的疗效，结果认为高剂量与常规剂量VitB1治疗相比并没有获得更明显的治疗效果[10]，所以对于WE的VitB1治疗并没有一个标准剂量推荐，还需要更进一步的研究。经过积极治疗，眼征是最早恢复的，在数小时或数天后即可恢复；精神异常恢复需要数天到数周时间。前庭功能恢复需要数周时间。还有一些步态异常或认知障碍可能长期存在。

约80%未经治疗的WE患者可进展为Korsakoff综合征，是由Korsakoff 1887年首先描述的伴有酒精中毒所致的多发性神经炎的精神病，主要临床表现是近事遗忘、虚构、逆行性遗忘、定向力障碍等，原因可能是乳头体系边缘系统的一部分，与海马相联系，因而损害后患者记忆力减退，出现遗忘及虚构导致Korsakoff综合征。一个多中心的观察性研究比较了434例酒精性和34非酒精性WE的特点，最后结论为酒精性脑病患者更易出现共济失调症状，较少出现眼征，非酒精性WE患者诊断可能延迟，两组间死亡率无明显差别（死亡率5%~8%），Korsakoff综合征死亡率高达20%[11]。WE是一种医疗急症，前21天的死亡率在5%~8%，死亡原因为感染或肝病失代偿。49% 的成年人的恢复不完全，他们会出现残余的认知障碍、步态失衡和眼球震颤。

预防：对于进行胃肠道手术后进食差的患者可肠外途径给予100mg硫胺素3/日预防可能出现的硫胺素缺乏症，但目前还没有足够的文献的证据支持这一建议。澳大利亚一项预防WE缺乏的前瞻性研究是将硫胺素掺入面包粉，可以减少尸检研究中WE的患病率， 这种做法已被许多其他西方国家采用[12]。

近几年，随着COVID-19在全球的广泛传播，COVID-19相关性的ARDS患者并发脑病的报道，有研究认为冠状病毒可能会促进中枢脱髓鞘过程，包括缺氧和免疫介导的神经元损伤，这些作用共同导致病毒侵犯神经胶质细胞，引起重度神经炎症及血脑屏障破坏

[13]。2021年一篇杂志报道了三例COVID-19合并WE的患者，在确诊WE之前因并发均在ICU住院并机械通气一段时间，均存在脓毒症并使用利尿剂，其中两例患者行血液透析，这些患者表现有精神状态改变、眼肌轻瘫、共济失调等脑病表现，经过VitB1 500mg q8h 3天治疗后上述症状明显改善，治疗15天后停药。硫胺素作为某些能量代谢酶类的辅酶（例如，丙酮酸脱氧酶），在细胞氧化代谢中起关键作用，COVID-19诱导的细胞因子风暴导致机体处于高分解代谢状态，可能会加速硫胺素消耗，此外，呋塞米和血液透析的消耗作用会加快硫胺素缺乏，减少丙酮酸盐向乙酰辅酶的转化，促进ATP合成下降，并出现神经系统相关表现[14]。鉴于VitB1的有效性及低成本，应考虑及早用于COVID-19相关性脑病的治疗。研究认为镁作为辅因子残余硫胺素的运输和转化，酶缺乏可损害硫胺素活性，所以建议在WE患者中补充硫胺素的同时适当补充镁离子，可促进病情恢复[15]。

    在我们本文报道的这位病例中，存在典型联系表现中的三项表现，患者因胆囊切除术后食欲减退伴恶心、呕吐，长期进食不足后出现精神状态异常及步态异常，MRI改变符合WE的特征，并且通过VitB1治疗后患者临床症状改善，MRI异常信号消失。近些年随着对此病认识方面的提高，国内外陆续有很多关于WE的报道，而且非酒精性WE的报道也在逐年增多，对于某些因胃肠道及胆道疾病引起的全肠外营养患者，多种维生素及硫胺素也应及时补充，以预防WE的发生，并降低死亡率[16]。

                                   [参考文献]

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[10] Dingwall K M, Delima J F, Binks P, et al. What is the optimum thiamine dose to treat or prevent Wernicke's encephalopathy or Wernicke–Korsakoff syndrome? Results of a randomized controlled trial[J]. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 2022.