免疫球蛋白联合小剂量激素治疗自身免疫性脑炎1例报告

免疫球蛋白联合小剂量激素治疗自身免疫性脑炎1例报告

李兴花

聊城市人民医院，山东 聊城 252000

自身免疫性脑炎泛指一大类由于免疫系统针对中枢神经系统抗原产生反应而导致的中枢神经系统免疫炎症性疾病，主要临床特点为包括急性或亚急性发作的癫痫、认知障碍及精神行为异常等，血和/或脑脊液可以检测到相关特异性抗体[1]。现报道2023年12月聊城市人民医院（脑科医院）收治1例儿童自身免疫性脑炎，结合其临床表现与化验检查，总结该病临床特征，提高临床医师对该病的认识。

1 临床资料

1.1 一般资料 患儿，男，9岁，因“咳嗽半月，抽搐3天”于2023年12月入聊城市脑科医院儿科。患儿系第1胎第1产，足月顺产，出生体重3100g，出生史、家族史无殊，否认父母近亲婚配，否认家族遗传性疾病史，其母无妊娠期并发症。入院前半月患儿无明显诱因的出现咳嗽，阵发性连声咳，有痰不易咳出，病初2天伴发热，体温最高39度。热时畏寒，有鼻塞、流涕。病后就诊于妇幼保健院，考虑甲型流感病毒感染，予以输注消炎药物、氨溴索、雾化吸入等药物治疗4天，口服奥司他韦、头孢克洛、氨溴特罗治疗近7天。患儿体温正常，仍有咳嗽。3天前患儿上体育课玩耍时突然出现倒地抽搐，表现为意识丧失、呼之不应，双目凝视、口吐白沫、双手握拳，四肢僵硬抖动，持续约6分钟后缓解。意识转清晰，在我院急诊行颅脑CT：无明显异常。入院前2天再次出现意识不清晰，胡言乱语，多话，组词不清，头晕，头部不适，精神亢奋，难以入睡。今晨再次出现抽搐，表现同前，持续约3分钟缓解。出现呕吐，吐胃内容物，量中等，3-4次，精神仍亢奋。无大小便失禁。门诊以脑炎收入院。入院查体：T36.8度，P90次/分，R 20次/分，BP 92/62mmHg，WT:39Kg

神志清，精神差，呼吸平稳，口唇红润，双侧颈部触及肿大淋巴结，无明显触痛，活动可。咽充血，双侧扁桃体II度红肿，无分泌物。颈软，双肺呼吸音粗，可闻及少许痰鸣音。心率90次/分，律齐，无明显杂音。右侧巴氏征阳性。左侧阴性。辅助检查：血常规：白细胞8.67X 109/L，L%:28.4%，C反应蛋白小于0.2mg/L，颅脑CT：脑实质及脑脊液腔未见异常密度灶，脑室、脑沟形态正常，中线结构物移位。右顶头皮血肿，副鼻窦炎。脑电图：异常儿童脑电图（睡眠期双侧枕区稍多量尖波、慢波散发，左侧著）。入院初步诊断：自身免疫性脑炎？急性支气管炎。

 1.2  诊疗经过及随访情况：入院后完善腰椎穿刺术，脑脊液生化：颜色：无色，清亮透明，潘氏实验：阴性。白细胞：9X106/L，白细胞单个核比率：100%，白细胞多个核比率：0%，单个核细胞：9X106/L，G 4.43mmol/L，氯：125.4mmol/L。抗谷氨酸受体（AMPA1）抗体IG阴性，抗谷氨酸受体（NMDA型）抗体IgG阴性，抗接触蛋白关联蛋白2（CASPR2）:阴性。抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白（LGI1）抗体：阴性。抗谷氨酸受体（AMPA2型）抗体IgG:阴性。抗（GABAB）抗体IgG阴性。静脉血清：AMPA1阴性，NMDA阴性，CASPR2阴性，LGI1阴性。AMPA2阴性。GABAB阴性。颅MRI：脑内未见明显异常病灶。腹部彩超：脾门处实性结节（考虑副脾），胸部CT：未见异常。心脏彩超：二尖瓣、三尖瓣轻度反流（生理性），左室收缩功能正常范围。输注大剂量的人血免疫球蛋白400mg/Kg.dX5天，糖皮质激素(氢化考的松）10mg/kg.dX5天，甘露醇 4ml/Kg.dX5天，治疗后患儿未再抽搐，诉头晕，伴双下肢乏力，偶有肢体抖动，夜间睡眠心率可降至50次/分，翻身后心率升至60次/分以上，行24小时动态心电图：窦性心率不齐，偶发房性早搏，肌钙蛋白I不高。5天后糖皮质激素改为泼尼松片0.5mg/kg.d口服治疗，10天后糖皮质激素减至0.25mg/kg.d。1个月后门诊随诊，患儿体重较前增加，偶有兴奋，无头晕，无肢体乏力、抖动。2个月后门诊体重增加到：46Kg，查头颅MRI：双侧额叶髓质内点状T2W稍高信号，髓鞘化不良？，激素剂量未动，继续口服治疗。

2讨论

正常情况下，人体的免疫系统会识别和攻击外来病原体，对人体清除感染原发挥重要作用。但是，免疫系统失衡会攻击和破坏正常的机体组织。自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis AE）就是免疫系统错误的攻击并破坏大脑组织的疾病。其发病机制主要是神经细胞表面和其突触蛋白的自身抗原，被免疫系统错误的认为是外来抗原，引起免疫反应，形成自身免疫性脑炎。颅内感染、病毒感染（尤其是单纯疱疹病毒感染）、肿瘤可以刺激外周的免疫系统产生自身的免疫性抗体。儿童血脑屏障功能发育不完善，通透性增加，自身免疫抗体容易透过血脑屏障，对自身抗原发起攻击。自身免疫抗体和神经细胞表面抗原结合导致神经传递及可塑性能力发生改变，引起认知功能障碍、思维障碍、行为异常等；也可以导致神经元细胞兴奋性增强，过度放电，达到一定程度机体可以出现抽搐、肢体强直等。目前研究发现了很多自身免疫性脑炎的抗体，如抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）、抗富含亮 氨 酸 胶 质 瘤 失 活 蛋 白1（LGI1）抗体、抗 γ‑氨基丁酸 B型受体（GABAR）抗体、抗接触蛋白相关蛋白2（CASPR2）抗体等

[2]。这些抗体靶抗原位于神经元胞膜，主要通过体液免疫机制引起相对可逆的神经元功能障碍，免疫治疗效果较好[3]。如果由于肿瘤引起的自身免疫性脑炎，需要联合外科手术、化疗治疗。临床中怀疑AE注意排除头颅、肺部、腹膜后肿瘤，尤其腹膜后肿瘤。本例患儿行头颅CT、胸部CT、全腹彩超排除肿瘤可能。

自身免疫性脑炎的相关抗体种类较多。无论成人还是儿童最常见的是抗NMDAR 脑炎[4]。虽然本例患儿查脑脊液及血清中相关抗体，结果回报是阴性。分析其阴性原因1）目前检测技术尚不够灵敏，存在假阴性。2）目前能被我们认识的抗体种类有限，是不是存在未被发现的自身抗体。对于相关抗体阴性的自身免疫性脑炎诊断，主要结合患儿的临床表现。第一，前驱症状与前驱事件：抗 NMDAR 脑炎常见发热、头痛等前驱症状。抗 NMDAR 脑炎可以发生于单纯疱疹病毒（HSV-1）脑炎等中枢神经系统病毒感染之后。本例患儿咳嗽半月，病初有发热，考虑甲型流感病毒感染，提示该患儿有前期感染病史。第二，主要症状：包括精神行为异常、认知障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动、意识水平下降与昏迷、自主神经功能障碍等。不自主运动比较多见，表现为口面部的不自主运动、肢体震颤、舞蹈样动作，甚至角弓反张。自主神经功能障碍包括：窦性心动过速、泌涎增多、窦性心动过缓、低血压、中枢性发热、体温过低和中枢性低通气等[5]。本例患儿有癫痫发作提示脑实质受累，有胡言乱语、意识不清晰，多话，组词不清等精神行为异常，有窦性心率不齐、睡眠后心率过低等自主神经功能障碍。第三，其他症状：（1）睡眠障碍：有各种形式的睡眠障碍，包括失眠、快速眼球运动睡眠行为异常、日间过度睡眠、嗜睡、睡眠觉醒周期紊乱，在抗NMDAR脑炎、抗LGI1抗体相关脑炎、抗IgLON5抗体相关脑病中较常见。该患儿存在过度兴奋，难以入睡。（2）中枢神经系统局灶性损害表现，表现为肢体瘫痪、复视，可以出现小脑性共济失调，比较少见。该患儿没有这方面的表现。第四，脑脊液、脑电图或脑磁共振成像提示脑炎的表现。该患儿脑脊液中白细胞计数、单核细胞比例高，符合脑炎表现。早期脑电图较多的尖波、慢波，提示存在脑炎表现。早期头颅MRI无异常，1个月后提示双侧额叶有异常信号，有髓鞘化不良可能。所以自身免疫性脑炎对机体的伤害，是个慢性过程，需要长时间的随访，才能发现影像学的变化。自身免疫性脑炎在诊断之前，排除遗传代谢病、精神疾病、桥本脑病等。

自身免疫性脑炎治疗包括免疫治疗、对癫痫发作和精神症状等的症状治疗、支持治疗和康复治疗。对合并肿瘤者进行切除肿瘤等抗肿瘤治疗[2]。一线治疗包括单独或者联合应用糖皮质激素（GCH）、静脉用丙种球蛋白（IVIG）及血浆置换（PE），联合应用优于单药治疗，常为 GCH 联合 IVIG 或 PE。由于临床儿童 PE 应用较少，缺乏相应的应用经验，GCH 联合 IVIG成为临床中必要常用的治疗方案。大约一半患儿经过一线治疗，临床正常明显好转。如果临床治疗效果不佳，也根据当地医疗条件，选择利妥昔单抗、环磷酰胺、硫唑嘌呤、麦考酚酯和环孢霉素等治疗。

糖皮质激素有明显抗炎作用，在炎症初期及后期都有效。在炎症初期，其能抑制毛细血管扩张，减轻渗出和水肿，同时抑制白细胞的浸润和吞噬，减轻炎症症状。在炎症后期抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织的生成，减轻疤痕和粘连等炎症后遗症。糖皮质激素还能抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，促进淋巴细胞的破坏和解体，促其移出血管，减少循环系统中淋巴细胞数量，小剂量抑制细胞免疫，大剂量抑制浆细胞和抗体生成，而抑制体液免疫。总之，糖皮质激素具有强大的抗炎、免疫抑制、抗休克作用，且价格便宜、使用方便，成为一线治疗的首选药物。同时该药有很多副作用，可以引起钠水潴留，导致循环血容量增加，引起高血压；引起碳水化合物、脂肪代谢发生改变，造成高血糖、高血脂；还可以导致向心性肥胖，出现满月脸、水牛背等；长时间使用可以引起骨质疏松、股骨头坏死等。糖皮质激素可以分为长效的地塞米松，中效的泼尼松，短效的氢化可的松。由于儿童不同于成人，对药物不良反应表现较突出，所以我们选择了短效的激素药氢化考地松。由于该药半衰期短，副作用相对较小。但需注意，如果机体存在细菌、病毒感染，应该在抗细菌、抗病毒前提下使用。否则容易导致感染扩散、不宜控制。尤其是感染结核杆菌、水痘带状疱疹的患者。

    血液制品人血免疫球蛋白可以分为五类，即免疫球蛋白G、免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E。但其主要成分为免疫球蛋白G，占总免疫球蛋白的70-75%。免疫球蛋白G多以单体形式存在于机体中，是初级免疫应答中最持久、最重要的抗体。能促进单核巨噬细胞的吞噬作用，中和细菌毒素，和病毒抗原结合使病毒失去感染机体细胞的能力。根据患者体重按2 g／kg，分3～5次静脉滴注。对于重症患者，与激素联合使用。人血免疫球蛋白为被动免疫，一般2周左右被机体代谢。对于重症患者，2-4周可以重复使用。本例患儿复查头颅MRI出现新的病灶，2个月后再次使用人血免疫球蛋白控制病情。免疫球蛋白在使用过程中会出现发热、皮疹、心悸、呼吸困难等不良反应，所以我们要把握人血免疫球蛋白的使用指征，不能盲目使用。免疫球蛋白为血液制品，有潜在导致乙肝、梅毒等传染病的可能，使用前检查病毒筛查。

关于自身免疫性脑炎的治疗，还需要很多的探索。糖皮质激素使用初始剂量问题，什么情况下用大剂量激素冲击，什么情况下使用小剂量激素治疗。目前主要结合临床症状，能不能制定一定标准。使用过程中如何减量疗效最佳，都需要长期随访及更多的临床研究。

参考文献

[1]邹丽萍.儿童自身免疫性脑炎几个需要关注的问题 [J].中国小儿急救医学，2021,28（06）445-447

[2]中华医学会神经病学分会神经感染性疾病与脑脊液细胞学学组.中国自身免疫性脑炎诊治专家共识 （2022年版）[J].中华神经科杂志,2022，55（9）：931-949

[3] 周水珍, 陈向军.儿童自身免疫性脑炎诊疗的思考[J].中华儿科杂志，2023，61（11）961-963

[4]Ren H, Fan S, Zhao Y, et al. The changing spectrum of antibody‑mediated encephalitis in China[J]. J Neuroimmunol, 2021, 361: 577753. DOI:10.1016/j.jneuroim. 2021.57775