基于血浆外泌体代谢组学研究白癜风免疫机制及相关生物标志物研究

基于血浆外泌体代谢组学研究白癜风免疫机制及相关生物标志物研究

邓鸿姬1▲  张佳旭1▲  李睿亚1△

(1. 内蒙古医科大学 内蒙古临床医学院， 内蒙古 呼和浩特，010110；

2. 内蒙古自治区人民医院 皮肤与性病科， 内蒙古 呼和浩特，010017)

▲在读硕士研究生

△【通信作者】E-mail:nmyypfklry@163.com

摘要：白癜风是一种常见的慢性选择性地表皮黑素细胞破坏进而出现皮肤白斑的色素脱失性疾病。这一复杂疾病无论是用单一的免疫机制还是非免疫机制均不能充分解释，目前认为是具有遗传倾向的个体在生物因素、环境因素还有免疫因素的共同作用下构成了白癜风的病理生理基础。代谢组学是一种用于研究疾病引起代谢谱异常的分析技术。外泌体是细胞间信号传递的重要机制。研究发现基于代谢组学分析白癜风患者的血浆外泌体代谢谱异常，以此揭示血浆外泌体对白癜风免疫机制及相关的影响。在这篇综述中，我们研究了白癜风患者血浆外泌体异常的代谢谱特征，就基于血浆外泌体利用代谢组学在白癜风的免疫机制及相关生物标志物的最新研究进展进行论述。

关键词：白癜风 血浆 外泌体 代谢组学

【中图分类号】：R758.4+1 【文献标志码】：A

白癜风是最常见的获得性色素脱失性皮肤病。临床表现为大小、数目不等、境界清楚、表面光滑的白色斑点或斑片，好发于面颈部、手部等暴露部位及摩擦损伤部位，亦可累及毛发。流行病学研究显示，白癜风的全球患病率为1%[1]，患病年龄多集中在青少年时期，且男女比例无差别。依据白癜风全球问题共识大会（VGICC，2012）及专家研讨意见，白癜风主要分为节段型白癜风（Segmental Vitiligo，SV）、非节段型白癜风（Non-Segmental Vitiligo，NSV）、混合型白癜风及未定类型白癜风。作为最常见的类型，非节段型白癜风（NSV）的特征是对称性的双侧白斑，其又可以分为散发型、面颈型、肢端型、泛发型和粘膜型。而节段型白癜风在临床上相较于非节段型白癜风少见，且其多表现为单侧性分布。

1.白癜风的发病机制

目前认为白癜风发病与个体遗传因素、环境因素和自身免疫耐受的破坏有关。黑素细胞进行性破坏被认为是白癜风发生的关键环节，也是疾病进展的重要因素。在免疫障碍、氧化应激的影响下，黑素细胞会死亡或释放免疫刺激信号，从而破坏免疫耐受性[2-3]，最终导致白癜风的发生和发展。

2.白癜风与代谢组学

代谢组学是新兴的研究生物体代谢产物的分析技术，近年来，代谢组学技术越来越多地被用于研究疾病引起的异常代谢谱特征。相关研究表明，利用代谢组学分析白癜风患者体内存在异常的代谢物就有脂类、氨基酸、肽、有机酸和胆汁酸等71种差异表达代谢产物，其中，白癜风患者的犬尿氨酸含量更高。而犬尿氨酸是色氨酸（Trp）代谢途径的中心化合物[4]，Trp代谢异常可能与卟啉病、白癜风、脱发、银屑病等多种皮肤疾病有关[5]。也有文献报道，白癜风患者血清中发现硬脂酸，二十碳五烯酸代谢异常，并且富集在不饱和脂肪酸代谢通路[6]，而血清中的硬脂酸及总脂肪酸的代谢谱与多种自身免疫性疾病（包括白癜风）发病相关   [7]。

3.白癜风与血浆外泌体

白癜风是一种由表皮黑素细胞的破坏而导致的皮肤脱色性疾病。在疾病早期，确诊白癜风或者区分其他色素减退性疾病是有难度的，这就会导致疾病治疗延迟[12-13]。其次，白癜风的病程并没有明显界限，因此，评估疾病分期也存在困难。所以，这就需要探究白癜风患者和健康人代谢产物的差异性，以及选出特征化合物，帮助明确诊断，识别非典型病例，确定治疗方案。

外泌体（Exosome）是由细胞内多泡体与细胞膜融合后，释放到细胞外的一种直径约为30-150nm的膜性囊泡，是细胞外囊泡的一类。结构类似于细胞，磷脂双分子层，表面具有多种特异性膜蛋白，内部有多种蛋白质、酶、mRNA、miRNA、DNA片段和脂质等。广泛分布于血液、尿液、脑脊液、唾液、乳汁、胆汁等各种体液中。外泌体在生理和病理条件下都具有免疫调节特性，它们参与抗原呈递、免疫突触形成，并通过免疫细胞中的细胞间通讯系统监测入侵的病原体，从而导致免疫激活和抑制。来源于正常免疫、非免疫或病理细胞类型的外泌体可以影响免疫稳态，从而导致白癜风的发生发展。炎症是免疫系统对抗感染等外源性刺激的一种免疫反应，外泌体能够携带炎症介质如IL-1β，IL-6,TNF-α等，传递炎症信号，引起炎症反应。另外，调节T细胞能够分泌外泌体，作为一种抑制性的信号来调节免疫活动的程度。不仅如此，外泌体携带的MHC分子和抗原肽能够被树突状细胞识别，激活T细胞的免疫应答。因此，来源于正常免疫、非免疫或病理细胞类型的外泌体可以影响免疫稳态，从而导致白癜风的发生发展。

4.血浆外泌体与代谢组学

利用代谢组学可以了解生物体内的代谢反应，包括代谢物的生成、转化和消耗等过程。通过分析代谢产物的变化，可以探究生物体所处的环境、生理状态和疾病等信息。代谢组学技术应用于白癜风的研究中，可以了解该疾病的发病机制、相关生物标志物的改变、优化治疗方案等。通过代谢组学技术，可以发现白癜风患者的血浆外泌体代谢谱异常，如氨氨酸代谢、脂肪酸代谢异常等。这些代谢物异常都与白癜风的发生发展密切相关。但因白癜风病因复杂、临床分型较多，目前对白癜风患者的代谢谱知之甚少。国外有研究表明，在靶向代谢组学中，氨基酸和脂质的代谢紊乱与白癜风患者的生理和病理变化相关

[8-9]；而在非靶向代谢组学中，非节段性白癜风患者血浆样本LPC、PAF琥珀酸、CXCL4和CXCL7等多种促炎因子显著升高[10]。

5.血浆外泌体代谢谱可以作为白癜风早期诊断的潜在生物标志物

代谢组学是继基因组、蛋白组研究最下游小分子代谢物的新兴手段，利用质谱和核磁共振等技术对代谢产物进行检测和分析。常用于研究各种疾病引起的代谢特征[11]。在本研究中，我们设置对照实验，从SV患者与健康人的血浆中分离出外泌体，并鉴定白癜风患者和健康人血浆代谢产物具有差异性，以及选出特征化合物。在鉴定的代谢物中，我们发现SV患者中脂质和类脂质物质、有机物及其衍生物与健康受试者相比显著更高，这些代谢产物可以作用于黑素细胞，参与并影响白癜风的发生发展，为填补外泌体及其代谢物影响白癜风免疫机制及生物标志物的技术空白，为揭示白癜风发病机制提供基础，寻找新的治疗靶点为临床辅助疾病诊断以优化治疗方案以及后期的实验研究工作奠定基础。

展望

目前，基于血浆外泌体代谢组学研究白癜风免疫机制尚未有公开文献报道，属于研究空白。关于发现白癜风患者和健康人代谢产物差异性和特征化合物的研究的探索仍然任重而道远，外泌体作为免疫应答的重要媒介，影响着白癜风的发生与发展。我们通过代谢组学检测技术分析白癜风患者与健康对照组的血浆代谢谱并筛选出差异代谢物，明确外泌体代谢物对白癜风免疫机制及相关生物标志物的影响，以寻找能够判定及监测白癜风病情进展的潜在生物学标志物，为临床诊断白癜风提供了新的检测手段，以及为白癜风的治疗提供新的研究方向。

作者简介：

邓鸿姬(1995.01—)，女，汉族，湖南人，硕士，研究方向:皮肤病常见病病因及发病机制，通讯邮箱:565026527@qq.com

张佳旭（1997.01—），女，汉族，内蒙古人，硕士，研究方向：皮肤病常见病病因及发病机制，通讯邮箱：578295498@qq.com

李睿亚（1972.01—），女，汉族，内蒙古人，硕士，主任医师，研究方向：皮肤病常见病病因及发病机制，通讯邮箱：nmyypfklry@163.com

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