简介：摘要目的探讨一个早发性卵巢功能不全(POI)家系的遗传学病因，为遗传咨询和生育咨询提供依据。方法应用全外显子组测序技术对POI患者进行检测，随后对候选突变进行Sanger测序验证及生物信息学分析，根据ACMG遗传变异分类标准与指南判定该变异的致病性。结果该POI患者PSMC3IP基因存在c.32G>T(p.G11V)纯合突变，生物信息学分析提示该变异在各物种中保守，ACMG遗传变异分类标准与指南判定该变异为可能致病变异。结论在该POI家系中鉴定了PSMC3IP基因纯合错义突变，为该患者的致病原因。PSMC3IP基因c.32G>T(p.G11V)突变为首次在人类POI患者中发现的PSMC3IP基因错义突变，丰富了PSMC3IP基因突变谱，为该家系遗传咨询和生育指导提供了依据。

简介：摘要目的探讨中国育龄人群中21种遗传代谢病的携带率，为遗传咨询和生育指导提供依据，同时为新生儿遗传代谢病筛查病种的选择提供一定的参考。方法采集897位无关健康个体(包括143对夫妇)的外周血，提取DNA。应用全外显子组测序技术对该897位个体的54个基因(21种遗传代谢病的致病基因)进行检测，筛选在数据库记载的致病性/疑似致病性变异和未记载的功能丧失型变异。结果897位个体中检出数据库记载的54个致病基因中致病性/疑似致病性变异和未记载的功能丧失型变异共140个，总频次为183次，人均携带0.20个。一对夫妇同时携带SLC25A13基因致病性变异，通过胚胎植入前遗传学诊断生育一健康婴儿。检出的变异涉及40个基因，变异数频次较多的5个基因分别是ATP7B、SLC25A13、PAH、CBS和MMACHC。根据Hardy-Weinberg定律，人群中该21种遗传代谢病发病率约为1/1100，发病率较高的5种单基因病是瓜氨酸血症、甲基丙二酸血症、肝豆状核变性、糖原累积病和苯丙酮尿症。结论本研究初步明确了21种遗传代谢性疾病在中国育龄人群中的携带率及发病率，为新生儿遗传代谢病筛查病种的选择提供了参考。孕前遗传病携带者筛查是主动的一级预防措施，是阻断患儿出生的有效方法。

简介：摘要目的总结671例假肥大型肌营养不良(Duchenne/Becker muscular dystrophy，DMD/BMD)家系的遗传学特征。方法收集家系的临床资料，应用多重PCR、多重连接探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA)、二代测序(next generation sequencing，NGS)、Sanger测序和三代测序对先证者及其母亲进行DMD基因检测，并为高风险孕妇提供产前诊断。结果应用多重PCR对178个家系的DMD基因变异热点进行了检测，共鉴定出44个变异，明确了110个家系的致病原因；应用MLPA结合NGS或Sanger测序对493个家系进行了检测，共鉴定出294个致病/可能致病变异，其中有45个新发现的变异，明确了484个家系的致病原因；应用三代测序对2个家系进行检测，鉴定出2个结构变异。在444例确诊的先证者中，有341例的DMD基因变异遗传自母亲(76.8%)。为390例高风险孕妇提供了产前诊断，其中有339例选择自然妊娠，51例选择胚胎植入前单基因遗传学检测(preimplantation genetic testing for monogenic，PGT-M)，结果显示经自然妊娠的胎儿中患者与携带者检出率均显著高于PGT-M。结论联合应用MLPA、NGS、Sanger测序和三代测序是检测DMD/BMD的有效策略，PGT-M能有效降低胎儿患病的风险，进一步扩展DMD基因的变异谱，为高风险孕妇的生殖干预提供依据。

简介：摘要目的探讨单基因病临床意义不明变异（variants of uncertain significance，VUS）实施胚胎植入前遗传学检测（preimplantation genetic testing，PGT）的策略。方法招募2018年至2020年期间因携带VUS前来中信湘雅生殖与遗传专科医院进行生育咨询的单基因病病例，根据美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）发布的《ACMG遗传变异分类标准与指南》（以下称ACMG指南）及贝叶斯分析法，对VUS致病性进行重分析，分类为“致病/可能致病变异” “倾向于致病的VUS”“致病性仍不明确的VUS”及“倾向于良性的VUS”。在夫妻双方自主自愿并充分理解风险的原则下，对VUS升级为“致病/可能致病变异”及分类为“倾向于致病的VUS”的家系实施胚胎植入前单基因遗传学检测（preimplantation genetic testing for monogenic disorders，PGT-M）。追踪随访妊娠胎儿、出生孩子的生长发育状况。结果①16例单基因病家系共检出25个变异，其中1个为致病变异（pathogenic variation，P），3个为可能致病变异（likely pathogenic variation，LP），21个为VUS。重分析后，11个VUS升级为LP（52.4%），7个重分类为“倾向于致病的VUS”（33.3%），2个VUS重分类为“致病性仍不明确的VUS”（9.5%），1个VUS重分类为“倾向于良性的VUS”（4.8%）。②14例单基因病家系进入PGT-M，包括VUS均升级为LP的家系9例，携带1个LP/P及1个“倾向于致病的VUS”家系2例，只携带“倾向于致病的VUS”家系3例。③PGT-M术后出生12个健康婴孩。根据疾病发病年龄随访出生后代，8个子代未表现出与先证者相同的症状，4个子代暂未见疾病症状，因尚未到发病年纪还需要持续随访。结论针对临床上的VUS，需要按ACMG指南主动寻找新证据并进行重新分析。升级为P/LP的VUS以及升级为倾向于致病的VUS可以在患者知情同意前提下开展PGT-M，为VUS携带者夫妇降低生育单基因病患儿的风险。

简介：摘要目的探讨一个早发性卵巢功能不全(POI)家系的遗传学病因，为遗传咨询和生育咨询提供依据。方法应用全外显子组测序技术对POI患者进行检测，随后对候选突变进行Sanger测序验证及生物信息学分析，根据ACMG遗传变异分类标准与指南判定该变异的致病性。结果该POI患者PSMC3IP基因存在c.32G>T(p.G11V)纯合突变，生物信息学分析提示该变异在各物种中保守，ACMG遗传变异分类标准与指南判定该变异为可能致病变异。结论在该POI家系中鉴定了PSMC3IP基因纯合错义突变，为该患者的致病原因。PSMC3IP基因c.32G>T(p.G11V)突变为首次在人类POI患者中发现的PSMC3IP基因错义突变，丰富了PSMC3IP基因突变谱，为该家系遗传咨询和生育指导提供了依据。

简介：摘要目的对不明原因智力障碍患者进行FMR1基因(CGG)n重复数分析，调查智力障碍患者中脆性X综合征的发病率，进而对患者家系成员进行遗传咨询和产前诊断。方法本研究募集了201例不明原因智力障碍患者(男173例、女28例)，应用PCR-琼脂糖凝胶电泳(结合FMR1基因RNA表达)、Perkin Elmer FragilEase™ PCR-毛细管电泳检测方法对FMR1基因(CGG)n重复数进行分析，并对前突变/全突变携带者孕妇进行产前诊断；同时对智力障碍的全突变携带者女性进行X染色体失活模式检测。结果在201例不明原因智力障碍患者中共鉴定出15个脆性X综合征全突变家系(先证者为13男2女)，智力障碍患者中脆性X综合征的发病率为7.5%(15/201)。并对6名FMR1基因前突变/全突变携带者孕妇进行了产前诊断。智力障碍全突变携带者女性的X染色体失活模式均为偏斜失活。结论脆性X综合征在不明原因智力障碍患者中的发病率较高，对不明原因智力障碍患者进行FMR1基因(CGG)n重复数分析，可以为患者及其家系的遗传咨询和产前诊断提供理论依据，FMR1基因分析应作为不明原因智力障碍患者的一线检测手段。

简介：摘要目的探讨FMR1基因(CGG)n重复数与卵巢储备功能不全(diminished ovarian reserve，DOR)发病的相关性，为患者提供遗传咨询和生育指导。方法采集214例DOR患者的外周血样，提取DNA。用PCR扩增结合毛细管电泳测定患者及部分家系成员FMR1基因的(CGG)n重复数。结果共发现3例患者携带前突变，1例携带灰区突变。经遗传咨询，1例前突变携带者和另1例患者的妹妹(亦携带前突变)均已自然妊娠。产前诊断显示胎儿均为携带者。结论FMR1基因(CGG)n重复数异常是DOR的重要原因。对DOR患者进行FMR1基因(CGG)n重复数检测能够为患者的临床治疗、遗传咨询和生育指导提供依据。