肝硬化并发自发性腹膜炎相关易感因素的研究进展

肝硬化并发自发性腹膜炎相关易感因素的研究进展

王贵云王拱辰

王贵云1，综述王拱辰1,2，审校1.遵义医学院贵州遵义534100；2.大连第六人民医院辽宁大连116113【摘要】自发性腹膜炎是肝硬化腹水患者的一种常见而严重的并发症，是指在无腹腔内应用外科手术可以治愈的情况下，由腹水所导致的感染。自发性腹膜炎在肝硬化腹水患者中的发生率达30%，是肝功能严重障碍的一个标志。自发性细菌性腹膜炎发病机制主要有小肠细菌过度生长，肠黏膜通透性改变，细菌移位和机体免疫力下降。本文的目的描述了肝硬化并发自发性腹膜炎相关易感因素近年来的进展。

【关键词】肝硬化；自发性腹膜炎；易感因素TheResearchProgressofAssociatedSusceptibleFactorsforSpontaneousBacterialPeritonitisinHepaticCirrhosisWangGui-yun1,Summarize,WangGong-chen1,2Revision1.ZuiyiMedicalCollege,Guizhou,Zuiyi,534100;2.DalianSixthPeopleHospital,Liaoning,Dalian,116113Abstract：Spontaneousbacterialperitonitis(SBP)isacommonandpotentiallife-threateningcomplicationinpatientswithhepaticcirrhosisascites.Itreferstocauseinfectionsbyasciteswithoutthecureoftheperformingabdominalsurgery.TheincidenceofSBPwas30%inpatientswithhepaticcirrhosisascites,anditisasignofliverfunctionseriousobstacle.ThepathogenesisofSBParemainlytheintestinalbacterialovergrowth,intestinalmucosalpermeabilitychanges,bacterialtranslocationandthelowimmunityofbody.ThepurposeofthisarticlereviewstheresearchprogressoftheassociatedriskfactorsforSBPoflivercirrhosisinrecentyears.Keywords：HepaticCirrhosis;SpontaneousBacterialPeritonitis;SusceptibleFactors

【中图分类号】R473【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2015）-08-001-03

自发性腹膜炎即自发性细菌性腹膜炎（SpontaneousBacterialPeritonitis,SBP）是肝硬化腹水患者的一种常见而严重的并发症，是指在无腹腔内应用外科手术可以治愈的情况下，由腹水所导致的感染。SBP在肝硬化腹水患者中的发生率达30%，是肝功能严重障碍的一个标志[1]。肝硬化腹水发生自发性腹膜炎主要有以下因素：1.宿主因素在SBP的发生和发展中，宿主因素是关键。在肝硬化腹水患者的各项研究中，如免疫因素，基因表达等因素都可以不同程度的促使SBP的发展。肝硬化大量腹水患者已被证实其发生炎症反应是以细胞因子、白介素和少量生长因子水平的增加为特点。

1.1免疫因素由于肝硬化患者出现免疫系统的损害,导致补体不足和嗜中性粒细胞功能减弱，妨碍了腹水细菌的清除,促进SBP的发生与发展[3]。

1.11肿瘤坏死因子-α（TumorNecrosisFactor,TNF-α）TNF-α是一种来源和用途极为广泛的细胞因子，主要由单核细胞和巨噬细胞分泌。它除了参与体液和细胞免疫反应,TNF-α在重型肝炎等疾病也扮演着一个重要的角色[4-7]。有学者通过对急性肝衰竭小鼠模型的研究，表明TNF-α影响肠粘膜的结构,减少ZO-1的表达，并影响结肠的形态学。从而推断它可能促使SBP的发生[8]。还有学者通过对肝硬化并发SBP患者的研究证实了TNF-α能加重肝细胞的损伤并导致肾功能异常，进一步加重SBP，使死亡率增加[9]。

1.12白介素6、白介素8（Interleukin6,、Interleukin8，IL-6、8）IL-6主要由单核细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、T细胞、B细胞等产生。其生物学作用有：促进B细胞增殖分化和分化；促进肝合成急性期蛋白；参与炎症发应；抗瘤效应等。有国外研究人员经实验表明低浓度的IL-6可导致肝硬化患者发生SBP[10]。IL-8是趋化因子家族CXC亚族的成员之一，它主要由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞、角质细胞和肝细胞等产生，它的活性无种属特异性：对中性粒细胞有强趋化作用，并使之激活；趋化T细胞、嗜碱粒细胞和其他炎症细胞；参与血管形成。国外学者Martínez-BrúC等[11]通过研究得出：IL-8水平在SBP患者血清中高于无SBP患者，它在肝硬化患者SBP中充当重要的角色，它能够准确的区分SBP和无SBP患者。

1.2基因多态性因素近年来，对于SBP与各种基因多态性的研究越来越热，相关研究从不同层面分析了基因表达在SBP发生、发展中的重要地位。

1.2.1核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(Nucleotide-bindingOligomerizationDomaincontaining2,NOD2)它在肠粘膜细胞、肝细胞和单核细胞中表达，作为细胞内的一种细胞识别受体，能够识别细菌的胞壁酰二肽结构进而激活促炎因子NF-KB的信号通路[12,13]。而NOD2变异株作用于肠粘膜，使其激活促炎因子NF-KB和IFN-γ的能力减弱，从而肠道抗菌肽产生减少更容易发生SBP[14]。

1.2.2单核细胞趋化蛋白-1（MonocyteChemoattractantProtein-1，MCP-1)它又称单核细胞趋化和激活因子（MonoctyeChemotacticandActivatingFactor,MCAF）属于C-C亚族成员，是一种强有力的单核细胞趋化因子[15]。它能够调节单核细胞和巨噬细胞的迁移和浸润，单核细胞从血液中穿过血管内皮迁移到组织是机体正常的免疫监视也是对炎症的反应[15]。1989年Matsushima等[16]首次在人髓单核细胞的条件培养基中发现MCP-1，目前已知单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞、B细胞、平滑肌细胞等在PHA、LPS、PolyI-C、IL-1、IFN-γ、PDGF、EGF或某些病毒刺激下均可被诱导分泌MCP-1，某些肿瘤细胞系则可组成性产MCP-1。然而，单核细胞和巨噬细胞是其主要来源。MCP-1被发现是在炎性组织和强烈修复过程中高表达[17，18]。MCP-1已被证实能够诱导和参与各种疾病的发生，发展及预后，近几年在炎症性肠病，动脉粥样硬化症，急性胰腺炎，狼疮性肾炎，肿瘤，糖尿病，肥胖等各领域都展开了研究。相关研究指出MCP-1（A-2518）AG基因型可能增加自发性腹膜炎的易感性[19]。国外学者[20]发现MCP-1作为单核细胞或巨噬细胞的一种趋化因子能够激活淋巴细胞和中性粒细胞并移位至腹腔，单核细胞和巨噬细胞从而释放TNF和其他细胞因子进而诱导内皮细胞粘附分子的表达，介导机体抗感染。并且国外学者[21]通过研究已证实了MCP-1水平在肝硬化SBP患者腹水中比肝硬化无SBP患者腹水的高，这也暗示了MCP-1在自发性腹膜炎发生发展中充当一个病理生理学的角色。RovinBH等[22]学者发现在体外刺激机体的单核细胞，在-2518位点携带G等位基因的个体要比A/A纯合子表达更多的MCP-1。进一步的相关研究已经证实了单个核苷酸多态性的功能效应。国外学者ErwinG?bele等[23]通过对MCP-1（A-2518G）基因多态性与肝硬化SBP的相关研究，显示MCP-1AA基因型是酒精性肝硬化SBP发生发展的一个危险因素。国外学者[24]对这一结论表示质疑。国外学者Muhlbauer等通过对MCP-1基因多态性与丙型肝炎的研究，发现携带G等位基因的患者影响肝MCP-1的表达，进而能产生更严重的肝脏炎症和纤维化[25,26]。

国外学者MaysaKamalSalama等[20]通过研究MCP-1（A-2518G）基因多态性与丙型肝炎后肝硬化SBP发生发展的关系，表明MCP-1GG基因型和G等位基因可能加速丙型肝炎患者的病情进展,MCP-1AG基因型可能是肝硬化SBP发生的一个危险因素，MCP-1基因表达与肝硬化SBP的发生、发展是相关的。

2.细菌因素现在越来越多的研究证实肠道细菌过度生长随后移位至肠系膜淋巴结同时宿主对移位细菌防御机制不足的是SBP发生的一个重要机制。革兰氏阴性菌家族的成员如大肠杆菌、克雷白氏杆菌，肠球菌和其他链球菌最易发生细菌移位[27]。有个案报道盖尔森基兴奴卡氏菌和李斯特氏菌[28,29]也可以引发SBP。随着检测细菌DNA技术的广泛应用，它已经成为检测细菌移位的重要手段，这使得SBP能够早发现、早诊断、早治疗[30]。

3.环境因素肝硬化患者肝脏功能大大减退，由此出现上消化道出血、低25-Hydroxy维生素D水平等都可促发SBP的发生。

3.1上消化道出血(UpperGastrointestinalBleeding,UGB)它是肝硬化晚期常见的并发症，主要包括食管胃底静脉曲张出血、消化性溃疡和急性出血性糜烂性胃炎、门静脉高压胃病。

门静脉高压是其主要因素。DeschênesM等[31]通过前瞻性研究证实肝硬化上消化道出血是发生细菌感染的高危险因素。

AlmeidaD等[32]通过研究表明在肝功能B级和C级患者中，上消化道出血更容易导致细菌感染。

3.2低25-Hydroxy维生素D水平（25-OHVitaminD）维生素D具有多效性的功能，是公认的钙代谢和骨骼矿物化的核心作用。维生素D缺乏是与儿童佝偻病和成年人软骨病相关的,但维生素D在生理上对其他器官的功能也有重要意义，如骨骼肌、心脏、大脑和胰腺。最近越来越多的专家认为它也和细胞的增殖与变异相关，有免疫调节和抗炎的功能。维生素D也可能与先天和后天免疫有关。维生素D可能增加先天防御和调节淋巴细胞的激活与免疫反应,导致激活辅助T2产生。

大多数专家维生素D不足定义为25(OH)D水平低于75nmol/L(30ng/mL)，缺乏定义为25(OH)D水平低于50nmol/L(20ng/mL)。据估计,有十亿人患有维生素D的缺乏或不足。在美国,25%至50%的成年人缺乏维生素D。在慢性肝病患者中,维生素D不足的发生率要高得多。多达93%的慢性肝病患者维生素D水平降低,而且几乎三分之一的严重不足。最近在对重症监护病房的病人的研究中发现，低水平的维生素D对细菌感染的风险有影响。从历史上看,25-OH维生素D对肺结核患者使用杀菌剂有有利影响。尽管随机对照试验给了相互矛盾的结果，在观察性研究中也报道了低水平的25-OH维生素D和儿童病毒性传染病是相关的[33]。低25-OH维生素D水平也被报道与酒精肝患者和肝硬化患者的死亡率增加有关，而感染是其死亡的主要原因之一。有学者通过对严重缺乏维生素D（<10ng/mL）感染和非感染的肝硬化患者的前瞻性研究，发现严重缺乏维生素D的频数在感染的肝硬化患者中显著的高于非感染患者。

3.3降钙素原(Procalcitonin，PCT)它是一种由116个氨基酸形成的多肽，是降钙素的前体，甲状腺的滤泡旁细胞和肺与肠的神经内分泌细胞都可以产生。健康人群血液里PCT的水平是在临床化验检测极限值以下的,但它的上升对炎性介质的刺激十分敏感,尤其是细菌来源的。患者的败血症PCT的血液水平可能升至100ng/ml这种情况下的PCT主要由细胞产生肺和肠。一个荟萃分析报告了它对细菌感染的诊断特异性为70%、敏感性为76%。PCT被用作脓毒症的早期诊断标志,它与促炎的白细胞介素2、6或8、C反应蛋白(CRP)相比被认为是更好的指标。血清中PCT的长半衰期(25-30小时)使它适合日常监测治疗效果。Viallon等学者通过研究证实血清PCT的截止值0.75ng/ml与SBP的腹水的中性粒细胞计数或血清CRP或白细胞介素-6的水平相比，是SBP更好的标志。LiCH等学者通过临床研究得出：降钙素原提供了令人满意的诊断精度来诊断肝硬化并发细菌感染患者，0.5ng/mL的截断值被建议供临床使用。ConnertS等学者[34,35,36]研究发现失代偿肝硬化降钙素原血清水平是细菌感染最敏感的和特定的早期诊断的工具。

3.4质子泵抑制剂(ProtonPumpInhibitor,PPI）胃酸是对摄取微生物的一种防御机制,胃液酸度的下降会增加胃和小肠内细菌的增殖，这就容易诱发肠道感染。PPI是一种有效的胃酸抑制剂，并且它的使用已经被研究证明与肠道感染（包括由沙门氏菌、弯曲杆菌和艰难梭状芽胞杆菌等引起的）的易感性增加有关。不同的机制被假定解释肠道感染的增加率与PPI治疗有关，其中包括:增加小肠生长;微生物菌群的改变;中性粒细胞功能受损;胃排空延迟。另一个因素就是PPI的药物代谢可能显著受损（雷贝拉唑除外），它可能会影响使用PPI的肝硬化患者出现感染的风险。PPI疗效好和耐受性好，它已被广泛使用,那么潜在的可能过度使用。已有相关文献记录，PPI在肝硬化患者过度使用会发生相关的胃酸分泌失调。此外,一些数据也证实了在肝硬化腹水患者使用PPI和SBP的发展之间的联系。

RatelleM等学者通过临床研究已经证明了使用PPIs是肝硬化腹水患者发生SBP的一个独立的危险因素[37]。BajajJS等[38]学者也通过临床研究证实了PPI与肝硬化腹水患者发生SBP是相关的。然而,这些数据是有争议的。

结语SBP是在宿主因素、细菌因素和环境因素共同作用下发生、发展的一种感染性疾病。在细菌因素存在的情况下,宿主因素通过其自身的免疫系统功能,诱导一些基因的产物的异常表达等多种途径诱发、维持以及加重感染,加快疾病的进程。SchwablP等[39]通过研究证实肝功能C级患者低血钠(<125mM)和腹水(250个/微升>PMN>100个/微升)是SBP发生的高危险因素。在宿主因素中基因的表达(NOD2和MCP-1)也是当今前沿的研究方向，现在的各种研究都无法肯定其在SBP中的重要地位，所以这方面具有不可忽视的研究意义。对于SBP的环境因素对其发生、发展是否起决定性作用,尚值得探讨。

相信随着现代分子生物学技术和遗传统计学、生物信息学的进一步发展,SBP易感因素的鉴定一定会有重大突破。

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