兰索拉唑肠溶胶囊三国药典释放度测定方法比较

兰索拉唑肠溶胶囊三国药典释放度测定方法比较

鲍胜如1周春燕1吴思霖1张煜辉2尹莉芳1

鲍胜如1周春燕1吴思霖1张煜辉2尹莉芳1(通讯作者)

(1中国药科大学药剂学教研室江苏南京210009)

(2成都蓉药集团四川长威制药有限公司四川乐山614000)

【摘要】确定兰索拉唑肠溶胶囊释放度测定方法。对中、美、英三国药典中兰索拉唑肠溶胶囊释放度测定方法进行比较。结果表明，HPLC法测定结果比紫外分光光度(UV)法更准确。美国药典中缓冲液阶段溶出介质加入了十二烷基硫酸钠，更为合理；英国药典测定时加入了碱溶液可以提高药物稳定性，所得测定结果更为准确、可靠。综合三国药典，推荐释放度测定采用美国药典方法，溶出液药物含量测定采用英国药典方法。

【关键词】兰索拉唑肠溶胶囊释放度测定药典

【中图分类号】R927【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）07-0024-02

兰索拉唑（LSP）是第二代质子泵抑制剂,可选择性、非竞争性的抑制胃壁细胞中H+/K+–ATP酶，从而阻断胃酸分泌的最终环节[1]，在保护和促进胃粘膜溃疡愈合、降低溃疡复发率等方面具有良好作用[2]；主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合症[3]。由于兰索拉唑难溶于水，在酸性环境下降解明显，故需将其制备成肠溶制剂。目前新药转正标准第56册、美国药典35版和英国药典2012版均收载了兰索拉唑肠溶胶囊质量标准，但是各自的方法差异很大，得到的结果也很不一致，故有必要对这些方法进行再评价，以指导LSP制剂的开发，所以本实验的目的是利用三国药典收载的释放度测定方法分别对肠溶胶囊进行释放度和酸稳定性测定，通过对比研究得出合适的释放度测定方法。

一仪器与试剂

ZRS-8G智能溶出试验仪（天津天大天发科技有限公司）；Agilent1260HPLC色谱仪，紫外检测器（美国安捷伦科技公司）；岛津UV-2401PC可见分光光度计（日本岛津公司）。

兰索拉唑标准品（中国药品生物制品检定所）；兰索拉唑肠溶微丸胶囊（天津武田药品有限公司）；乙腈、甲醇均为色谱纯；去离子水。

二方法

（一）《新药转正标准》

1溶出介质

酸阶段取氯化钠2.0g，加盐酸7.0ml，加水溶解并稀释至1000ml，溶液pH值为1.2。缓冲液阶段取磷酸二氢钾6.80g，加氢氧化钠0.944g，加水溶解并稀释至1000ml，溶液pH值为6.8。

2溶出和测定方法

分别按照新药转正标准规定的酸阶段和缓冲液阶段溶出方法进行溶出操作。将溶出液分别采用HPLC法和UV法进行测定，并比较其结果。

（二）《美国药典》

1溶出介质

酸阶段：0.1mol?L-1盐酸。缓冲液阶段：酸介质与缓冲液（取磷酸二氢钠65.4g，加入氢氧化钠28.2g和十二烷基硫酸钠（SDS）12g，加水溶解并稀释至4000ml）以19/17的比例混合，pH为6.8。

2溶出和测定方法

分别按照美国药典中酸阶段和缓冲液阶段溶出方法进行胶囊溶出。两阶段取出的溶出液均采用UV法和HPLC法同时测定。

（三）《英国药典》

1溶出介质

酸阶段pH4.5缓冲液（将6.80g的磷酸二氢钾溶解在1000ml水中）。缓冲液阶段pH4.5缓冲液与溶液B（4g氢氧化钠和6.732g磷酸二氢钾溶解在1000ml水中）以7/2的比例混合。

2溶出和测定方法

分别按照英国药典中酸阶段和缓冲液阶段溶出方法进行胶囊溶出。将溶出液采用UV法和HPLC法分别进行测定，并将结果进行比较。

三结果

（一）抗酸性考察

图1酸介质阶段HPLC色谱图(新药转正标准（A）,美国药典（B）和英国药典（C）)

以上三国药典测定图谱中均观察不到主药峰，说明微丸肠溶衣膜致密性理想，抗酸性良好。

（二）药物溶出考察

图2缓冲盐阶段LSP释放曲线(新药转正标准（A）、美国药典（B）和英国药典（C），检测方法分别采用紫外分光光度法（UV）和高效液相色谱法（HPLC）)

采用新药转正标准（图2A）和英国药典（图2C）进行UV测定时释放偏慢，且不完全；美国药典缓冲液阶段（图2B）UV测定释放较快且完全。可见，采用美国药典评价兰索拉唑在缓冲盐阶段的释放度更合理。

图3缓冲盐阶段HPLC色谱图(新药转正标准（A）,美国药典（B）和英国药典（C）)

图2中对比UV法和HPLC法测定溶出结果可见，在30、45和60min时HPLC测定的累积释放百分率比UV法低；由图3A和图3B可见，HPLC法测定图谱除主峰外，在8、10和12.5min处也出现吸收峰，而将溶出液进行碱保护的英国药典HPLC法色谱图中只有主药峰，图3A和图3B中应为兰索拉唑降解产物峰，而UV法测定并不能够将降解产物检测出，所得吸收值包含杂质吸收，故HPLC法测定比UV法更可靠。

四讨论

新药转正标准和英国药典中缓冲液阶段溶出介质的配置均是采用钾盐，未加入SDS。但因为兰索拉唑为难容性药物，不加入SDS时，药物溶解不完全且偏慢。故按照新药转正标准和英国药典溶出时，并不能使兰索拉唑完全溶解。但是美国药典缓冲液阶段溶出介质配置为钠盐和SDS，有效地增溶了兰索拉唑，胶囊较快溶解且完全。故胶囊溶出方法推荐按照美国药典来进行。

溶出液测定时若不对溶出液采取保护措施很容易造成其降解，且降解产物在检测波长处亦有吸收，故UV法测定结果中包括了兰索拉唑和降解产物两部分。英国药典在测定时采用HPLC法，且用碱性溶液对其进行了保护，提高了溶出液稳定性，其测定结果更为准确可靠。

综上，本文推荐兰索拉唑肠溶胶囊的释放度测定采用美国药典方法，而溶出样品测定时按照英国药典采用HPLC法进行。

参考文献

[1]王丽瑶,王永禄,李学明等.兰索拉唑肠溶片体内外相关性研究[J].中国现代应用药学,2012,29(3):239-242.

[2]张倩,张晶,周欣等.兰索拉唑肠溶微丸胶囊的制备[J].中国药房,2010,21(5):433-435.

[3]张镭,车慧,李朋梅等.注射用兰索拉唑在中国人体内的药动学研究[J].中国药学杂质,2010,45(20):1581-1585.