地西他滨联合化疗治疗髓系血液肿瘤的临床研究

地西他滨联合化疗治疗髓系血液肿瘤的临床研究

沈瑞刘樱子徐宏向雷艳花展会恩曹星辉李

（长沙市中心医院血液科湖南410000）

摘要：目的探讨小剂量地西他滨联合化疗治疗MDS及急性髓系白血病的疗效及不良反应；方法分析接受地西他滨联合化疗治疗的MDS及转化的或复发难治急性髓系白血病共16例，观察其疗效及不良反应。结果所有患者，完全缓解8例，部分缓解2例，疾病稳定1例；疾病进展2例，死亡3例。完全缓解率50%（8/16），疾病控制率68%（11/16），有效率62%（10/16）。血小板水平中位恢复时间15（0-25）天。结论小剂量地西他滨为主的方案可有效治疗髓系血液肿瘤，血液学毒性基本能耐受。

关键词：地西他滨；MDS；急性髓系白血病；疗效

Clinicalstudyofdecitabineplusimprovedchemotherapyonhighriskmyelodysplasticsyndromeandacutemyeloidleukemia

SHENRui；LIUYing-zi；XUHong-xiang；LEIYang-hua；ZHANhui-en；CAOXing-hui；LIJie-ping

ChangshaCentralHospital；Hunan；410000；China

Abstract：[Objective]Toexploretheefficacyandadversereactionsoftreatingthemyelodysplasticsyndromes（MDS）andacutemyeloidleukemiabyusingdecitabineandcombinationchemotherapy；[Methods]：Clinicaldataof16patientswithMDSoracutemyeloidleukemiatreatedwithdecitabine（DAC）withandcombinationchemotherapywereanalyzed.[Result]：Ofallpatients，8casesachievedcompleteremission；2casesachievedpartialremission；1caseachievedstabledisease；2casesprogressionofdisease；3casesdied.[Conclusion]DecitabinecaneffectivelytreatMDSoracutemyeloidleukemia.Patientscantoleratethehematologictoxicity.

Keywords：decitabine；myelodysplasticsyndromes；acutemyeloidleukemia；efficacy

随着人口老年化及诊断水平的提高，骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndrome，MDS）已成为血液系统疾病中普遍存在的克隆性疾病，临床上常表现为血细胞的减少，骨髓病态造血及造血无效，存在基因克隆性，高风险向急性白血病转化，其转化的急性髓系白血病属于难治性急性白血病；两者均为血液系统髓系肿瘤。地西他滨（Decitabine，DAC）是一种去甲基化药物，能够逆转DNA甲基化过程，其主要的副作用为骨髓抑制，出血及肺部感染。本研究观察国产地西他滨联合普通化疗治疗高危MDS及转化的急性髓系白血病的疗效和不良反应。

1资料与方法

1.1一般资料

选择我院血液科2015年6月-2016年12月确诊的高危MDS及MDS转化的或复发难治的急性髓系白血病患者共16例，其中男性8例，女性8例。年龄52-82岁。根据《血液病诊断及疗效标准》[1]及MDS2016年WHO分型[2]进行诊断，患者的一般特征如表1

表1：患者一般临床特征

1.2治疗方案化疗方案：MDS患者：地西他滨10-15mg/m2*3~4天+阿糖胞苷10mg/m2*10~14天+G-CSF；四周为一疗程；急性髓系白血病患者：地西他滨20mg/m2*5天+HAG/CAG/DA诱导，巩固治疗地西他滨20-25mg/m2*5天+中剂量阿糖胞苷，四周为一疗程。DAC均采用国产注射用地西他滨（齐鲁或正大天晴公司）。

支持治疗：治疗期间均给予支持治疗，WBC＜2.0×109L-1时给予重组人粒细胞生长因子（G-CSF）刺激骨髓造血；有感染症状或者体温升高时立即送检相关分泌物和做血培养等相关检查，同时给予抗菌药物治疗，真菌感染给予抗真菌药物治疗；血红蛋白（Hb）＜60g/L时输注悬浮红细胞；血小板计数（PLT）＜20×10^9L-1时输注血小板。同时予以谷胱甘肽护肝、昂丹司琼止呕、磷酸肌酸护心等治疗。

1.3疗效观察及随访

所有患者治疗前后均需监测血常规、肝肾功能、骨髓细胞学、染色体核型，肺部CT、心功能等情况并随访2-6个月不等。按照《血液病诊断及疗效评价标准》第3版分为完全缓解（CR）部分缓解（PR），疾病稳定（SD），疾病进展（PD）。疾病控制率CR+PR+SD，有效率CR+PR。治疗的疗程、疗效及第一疗程血小板恢复时间。具体见表2。

表2：患者治疗疗程，疗效及血小板恢复时间；

2结果

2.1治疗效果：

16例中8例达完全缓解，部分缓解2例，疾病稳定1例；疾病进展2例，死亡3例。完全缓解率50%，疾病控制率68%（11/16），有效率62%（10/16）。6例急性髓系白血病患者停药3-6个月仍处于CR状态；MDS患者中完全缓解2例；部分缓解2例，疾病稳定1例，疾病进展2例，死亡3例。

2.2不良反应

16例患者均出现不同程度的Ⅲ～Ⅳ度血液学不良反应，该不良反应发生率为100％，16例患者均存在不同程度的肺部感染。1例患者死于咯血；1例放弃后续治疗后死亡；1例疾病无法控制发生多脏器功能衰竭，此例患者第二次治疗期间地西他滨药物外漏至双大腿引起局部皮肤大片皮疹及瘙痒，使用口服泼尼松20mg治疗20天后消失。所有患者未出现明显恶心呕吐和肝肾功能损害。

2.3死因分析

1例71岁患者因咯血死亡，发生在治疗一周后，该例患者虽然白细胞减低，但并未出现粒缺；是否与地西他滨药物本身对肺部直接影响，目前尚未有文献报道，个人认为咯血原因主要由于血小板极度低下有关。1例62岁患者为MDS-EB2复杂核型，使用地西他滨10-15mg/m2*4天+阿糖胞苷10mg/m2*14天或HAA或CAG均效果不理想，向红白血病方向转化，最终出现肝脾肿大，心肌酶学急剧增高，血小板持续低下而发生脏器功能衰竭而死亡；1例为52岁MDS-EB1患者，未规律来治疗，疾病有进展，红系增生明显，且肺部感染严重，家属放弃治疗，一周后随访死亡。

3.讨论

骨髓增生异常综合征及其转化的或难治复发的急性髓系白血病是造血系统的恶性克隆性疾病，治疗难度大，SzerJ[3]报道的大剂量阿糖胞苷联合异基因造血干细胞移植，虽可提高疗效，但对老年人及一般情况差的患者，其治疗相关死亡率明显增加，应用受到限制。

随着对表观遗传学的深入研究，DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨能够诱导造血细胞分化和DNA去甲基化，近年来应用于治疗多种血液系统恶性肿瘤。特别是在MDS及MDS转化的急性髓系白血病中的应用，且耐受性好，能有效地对MDS或急性髓系白血病摆脱输血依赖，本文中6例MDS转化的或复发难治的急性髓系白血病均取得完全缓解；10例MDS中6例摆脱输血依赖，提高生活质量，有效率60%。与进口地西他滨比较，有效率无差异[4，5]；目前DAC在MDS及复发难治的急性髓系白血病患者治疗中已达到较高的疗效[6，7，8]。

于力教授等研究[6]DAC联合CAG治疗ETO阳性复发或复发难治的AML中总缓解率80%，认为G-CSF能增加DAC疗效，同时DAC可增加白血病细胞对阿糖胞苷的药物敏感性。且重组人粒细胞集落刺激因子能显著缩短化疗患者粒缺时间[9]，本研究中，由于老年患者多数，地西他滨联合化疗时都有使用G-CSF，与上述文献研究相符。DAC治疗后骨髓抑制期予以预防性使用抗生素可有效预防肺部感染[6，8]。国内很多机构采用地西他滨治疗3-5天后再加化疗药物[6，7，8]；但地西他滨半衰期短，仅半小时左右，不能起到持续效果，故本文DAC联合化疗时同时加用HAG或DA等能起到较好效果。血小板恢复中位时间15天，与靖彧教授报道[10]的血小板中位恢复时间19天基本相当。

综上所述，地西他滨联合化疗对治疗高危MDS及其转化的或难治复发的急性髓系白血病疗效尚可。由于患者一般情况不同，根据其对化疗的耐受性制定不同的地西他滨联合相关化疗。达到治疗效果满意，生活质量提高，患者依从性提高。

参考文献

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[5]SantosFP，etal．Decitabineinthetreatmentofmyelodysplasticsyndrome[J]．ExpertRevAnticancerTher，2010：10（1）：9—22.

[6]于力等，地西他滨联合改良CAG方案治疗AML1-ETO阳性复发、难治急性髓系白血病的临床研究[J].中国实验血液学杂志2014；22（5）：1245－1250

[7]徐杰等，地西他滨4天方案治疗骨髓增生异常综合征的疗效及不良反应[J]。临床血液学杂志，2013，26（11）792-794

[8]郝杰等.地西他滨联合DAG方案等三种治疗复发、难治急性髓系白血病疗效的比较分析[J].中华血液学杂志，2014，35（6）：481—485．

[9]夏修远等.重组人粒细胞集落刺激因子预防肿瘤化疗后骨髓抑制的疗效分析[J].中南药学，2012，10（3）：229-232

[10]靖彧等，地西他滨联合改良CAG方案治疗复发、难治型急性髓系白血病的临床研究[J].中国实验血液学杂志2015；23（1）：88－93

作者简介：沈瑞；长沙市中心医院血液科医师，通讯作者：李杰平，副主任医师。