简介：摘要目的对两例凝血因子Ⅺ(coagulation factor Ⅺ，FⅪ)缺乏症患者进行基因检测及突变分析，探讨其分子发病机制。方法检测两例患者凝血功能及凝血因子水平明确临床表型，用PCR法扩增其F11片段并送检测序，筛选突变位点。应用生物信息学软件研究突变对FⅪ蛋白结构和功能的影响。结果例1活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT) 88.1 s、FⅪ活性(FⅪ activity，FⅪ：C)1.1%，例2 APTT 107.1s、FⅪ：C 3.8%，两例患者均确诊为FⅪ缺乏症。例1经TA质粒克隆测序发现F11基因存在复合杂合变异g.1305-1G>A和g.1325delT，且位于不同的DNA单链上。例2 PCR扩增产物直接测序发现存在复合杂合错义突变g.1124A>G和g.1550C>G。通过生物信息学软件分析发现突变基因对FⅪ蛋白质的结构和功能的异常产生较大影响。结论本研究中发现的F11基因g.1305-1G>A与g.1325delT复合杂合变异和g.1124A>G与g.1550C>G复合杂合错义突变，可能分别是两例FⅪ缺乏患者的分子发病机制。

简介：摘要目的探讨少年型肾消耗病(NPHP)的表型特征及其分子致病机制。方法选择2020年3月和8月，分别在西安市儿童医院被确诊为NPHP的2例患儿[患儿1(13岁女童)、患儿2(10岁男童)]为研究对象。采用回顾性分析法，对这2例患儿的NPHP表型、实验室检查结果进行分析，并应用全外显子组测序(WES)及Sanger测序与多重连接探针扩增(MLPA)技术，进行NPHP致病突变基因位点分析和家系验证。本研究遵循的程序符合西安市儿童医院伦理委员会规定，并通过该伦理委员会审查及批准(审批文号：伦20210023)，并且征得受试儿家属知情同意。结果①2例患儿临床表现均为多饮、多尿、生长发育迟缓伴肾功能异常。②2个非血亲家系的2例患儿中，检测到相同的NPHP1基因"纯合"突变(c.1756C>T)，并且只在各自系谱的母亲NPHP1基因中检测到其中一个点突变。③对2例患儿及其各自父亲的NPHP1基因进行拷贝数变异(CNV)分析结果显示，2例患儿在2号染色体2q13存在覆盖NPHP1基因1~20号外显子的杂合缺失，均遗传自各自系谱父亲的NPHP1基因突变。结论NPHP患儿的临床表现不典型，基因检测有助于明确NPHP患儿的复杂突变，为临床对该病患儿的诊断及预后判断提供分子致病依据，并为家系提供遗传咨询。

简介：摘要目的分析一个异戊酸血症家系患儿的临床特征、生化特征以及分子致病机制。方法综合分析患儿的临床表型及血清氨基酸和尿有机酸谱，并应用靶向捕获高通量测序及Sanger测序进行突变位点分析和家系验证。结果患儿生后10天出现体重不增、食纳差，并伴有嗜睡，精神差，有"汗脚"体味。生化检查提示高氨血症，血清氨基酸谱显示异戊酰肉碱C5明显升高(3.044，参考值0.04～0.4 μmol/L)，尿有机酸分析显示异戊酰甘氨酸明显升高(669.53，参考值0～0.5)，临床初步诊断为异戊酸血症；基因检测结果显示患儿IVD基因上携带父源的c.149G>A(p.R50H)杂合变异和母源的c.1123G>A(p.G375S)杂合变异，患儿哥哥携带c.1123G>A(p.G375S) 杂合变异，符合常染色体隐性遗传规律。其中c.149G>A(p.R50H)为已报道的致病性变异，c.1123G>A(p.G375S)变异未见既往研究报道。结论从遗传学角度明确了患儿的发病原因，为其临床诊断和治疗提供分子依据，并为该家系的再生育提供产前遗传咨询。

简介：摘要目的对1例黏多糖贮积症Ⅰ型患儿进行临床和遗传学分析。方法对1例因双手十指伸直受限、双下肢屈曲畸形而就诊于骨科门诊的患儿进行基因检测，通过全外显子组测序对患儿进行遗传学分析，并对其父母及两个姐姐进行Sanger测序验证。结果患儿临床表现为面容丑陋、身材矮小、头圆大、颈短、角膜浑浊、骨骼畸形，酶学检测阳性，基因检测发现定位于4号染色体上的IDUA基因存在两处杂合变异，c.1049delA(p.N350Mfs*4)和c.1815dupT(p.V606Cfs*53)，这两处杂合变异的家系验证结果显示分别遗传自母亲和父亲，患儿大姐和二姐分别携带这两种致病基因。c.1815dupT为已报道的致病基因，c.1049delA在人类基因数据库中未见收录。结论IDUA基因复合杂合变异是该患儿的遗传学病因，c.1049delA(p.N350Mfs*4)为一个新变异，丰富了该病的变异谱。

简介：摘要对2020年4月在济南市儿童医院神经内分泌科住院治疗的1例早发性癫痫性脑病患儿的临床资料进行回顾性分析。患儿，男，1月龄时因"抽搐4 d"入院，发作形式为强直发作、强直痉挛发作，伴有喂养困难、体质量增长慢、全面发育迟缓，脑电图示多灶性放电、不典型高度失律，头颅磁共振成像显示髓鞘化落后，家系全外显子组测序示WWOX基因复合杂合变异，口服托吡酯、左乙拉西坦、丙戊酸钠发作控制不佳，发育明显落后。对于表现为早发性癫痫性脑病、全面发育迟缓的患儿，应尽早行基因检测，明确病因和预后，指导产前诊断和遗传咨询。

简介：摘要目的探讨1个疑似线粒体病家系的遗传学病因。方法收集患者及其家系成员的临床资料；抽取家系成员外周血，应用二代测序进行家系全外显子组、基因组拷贝数变异和线粒体基因组检测，对候选基因变异位点进行Sanger测序验证。结果全外显子组家系检测发现患儿存在NDUFS1基因父源c.64C>T(p.R22X)和母源c.845A>G (p.N282S)复合杂合变异，二者均可能导致蛋白功能丧失。基因组拷贝数变异和线粒体基因组检测未发现致病变异。结论疑似线粒体病的患儿可能缺少特异性的临床表型，包含线粒体DNA检测在内的综合性基因检测策略有助于及早明确诊断和治疗干预。

简介：摘要对2020年5月山西省儿童医院骨科收治的1例Ⅱ型Bruck综合征(Ⅱ型BS)患儿的临床特点及基因资料进行分析。患儿，男，3 d，因"出生3 d发现右下肢疼痛、肿胀"收入院。由于患儿存在全身多处骨折，锁骨、肋骨骨折后骨痂已形成，肱骨青枝骨折、右股骨骨折、左胫腓骨骨折、先天性马蹄内翻足、先天性双腕肘髋膝关节挛缩等临床特点，考虑不能排除染色体疾病，基因测序结果示患儿(先证者)PLOD2基因存在复合杂合缺失，突变及杂合缺失分别来源于其父母，确诊为Ⅱ型BS。提示临床医师注意识别PLOD2的1个错义突变和杂合缺失导致的Ⅱ型BS，从而降低漏诊误诊率，做到早诊断、早治疗。

简介：摘要11岁患儿因“发现肺部影像学异常1年余”入院。完善基因检测提示SLC34A2基因存在复合杂合变异c.286C>T（exon4）、c.910A>T（exon8），变异分别来源于患儿父亲和母亲，诊断为SLC34A2复合杂合变异致肺泡微石症。

简介：摘要报道TBCD基因复合杂合变异致分子伴侣介导的微管蛋白病1例。患儿临床特点包括8月龄起病、难治性热敏感性惊厥、精神运动发育倒退，头颅磁共振成像显示逐渐加重的脑萎缩，全外显子组基因检测提示TBCD基因c.1516T>C(p.C506R）和c.112G>C(p.A38P）致病性复合杂合变异。目前该病以对症支持治疗为主。当临床上出现婴儿早期渐进性脑萎缩、热敏感性惊厥时，应考虑该病，尽早进行基因检测。

简介：摘要对山西省儿童医院儿童重症医学科(PICU)收治的1例Johanson-Blizzard综合征(JBS)患儿的临床特点及基因资料进行回顾性分析。患儿，女，3月龄，因重症肺炎收入PICU，由于患儿存在生长发育落后，肛门闭锁并直肠舟状窝瘘，典型面部特征及内分泌功能紊乱等临床特点，考虑不能排除染色体疾病，经基因检测确诊为JBS。JBS是由E3泛素连接酶UBR1缺陷引起的，定位于15q15-21。基因测序结果显示，患儿(先证者)UBR1基因存在复合杂合变异，突变分别来源于其父母。通过对JBS的报道，以提高临床医师对JBS的认识，避免漏诊和误诊；同时提示基因检测是诊断罕见病的主要手段之一。

简介：摘要目的探讨1例原发不孕伴卵母细胞透明带缺失患者的遗传学病因。方法应用全外显子组测序技术对患者及其父母ZP1基因进行变异检测、Sanger测序及生物信息学分析。结果检出患者ZP1基因第5外显子c.874C>T(Gln292*)及第7外显子c.1127_1128delCT(ALa376GlyTer386)的复合杂合变异，母亲携带c.874C>T(p.Gln292*)杂合变异，父亲携带c.1127_1128delCT(p.Ala376GlyTer386)的杂合变异。结论患者者ZP1基因复合杂合变异是导致其卵母细胞透明带缺失的可能遗传学病因。

简介：摘要目的对1例铁粒幼红细胞性贫血伴B细胞免疫缺乏、周期性发烧和发育迟缓患儿进行TRNT1基因变异分析，明确其可能的遗传学病因。方法应用外显子组检测对患儿及父母进行基因分析，对与临床表型相关的可疑变异位点进行Sanger验证及相关生物信息学预测分析其生物危害性，并通过同源结构预测变异危害性。结果基因检测结果显示患儿TRNT1基因存在c.88A>G(p.Met30Val)和c.363G>T(p.Glu121Asp)复合杂合变异，经Sanger测序验证父亲携带c.88A>G(p.Met30Val)杂合变异，母亲携带c.363G>T(p.Glu121Asp)杂合变异。检索PubMed等数据库两个变异均未见报道。通过对p.Glu121Asp蛋白结构预测分析变异可能会影响TRNT1蛋白与tRNA的结合稳定性。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南，TRNT1基因c.88A>G和c.363G>T变异分别判定为意义不明确(PM2+PP3+PP4)和可能致病性变异(PM1+PM2+PP3+PP4)。结论TRNT1基因c.88A>G(p.Met30Val)和c.363G>T(p.Glu121Asp)复合杂合变异可能为该患儿发病原因，新变异的检出拓展了TRNT1基因的变异谱。

简介：无

简介：摘要目的探讨一个遗传性凝血因子XI(coagulation factor Ⅺ，FⅪ)缺陷症家系成员的分子致病机制。方法提取外周血基因组DNA，并采用Sanger测序法检测先证者的15个外显子、侧翼序列及家系成员的相应变异外显子区域，并用反向测序予以验证；ClustalX-2.1-win软件分析变异氨基酸位点的保守性；用Mutation Taster、PolyPhen2、PROVEAN三个在线生物信息学软件分析变异的致病性；用Swiss-pdbViewer软件分析变异氨基酸对蛋白质结构的影响。结果基因分析显示先证者第10外显子存在c.1107C>A(p.Tyr369stop)杂合无义变异以及第13外显子存在c.1562A>G(p.Tyr521Cys)杂合错义变异；其父亲携带c.1107C>A杂合无义变异，其母亲和女儿均携带c.1562A>G杂合错义变异，丈夫为野生型。保守性分析表明Tyr521在进化过程中为高度保守位点。变异碱基致病性预测发现c.1107C>A和c.1562A>G均为致病性变异。蛋白质模型分析显示在野生型FⅪ蛋白结构中，Tyr521分别与Lys572、Ile388形成一个氢键，当变异为Cys521后，原有的苯环结构消失，并且与Lys572的侧链增加了一个氢键，改变了蛋白的催化结构域；p.Tyr369stop变异形成截短蛋白，这些变化均可能使蛋白质的功能受到影响。结论该家系第10外显子c.1107C>A杂合无义变异以及第13外显子c.1562A>G杂合错义变异是导致该家系FⅪ水平降低的主要原因。

简介：摘要目的对2例AGL基因变异导致糖原累积症Ⅲ型(glycogen storage disease type Ⅲ，GSD Ⅲ)患儿的临床特征与遗传学进行分析，明确其可能的致病原因。方法应用医学外显子组家系检测对患儿及双亲进行基因检测，并通过相关生物信息学预测分析变异的生物学危害性。结果基因检测结果显示两例患儿AGL基因均发生了复合杂合变异，患儿1的AGL基因存在c.1423+1G>A和c.3701-2A>G复合杂合变异，患儿2的AGL基因存在c.4213_4214insA(p.Glu1405Glufs*17)和c.3589-3C>G复合杂合变异，结合生物信息学预测分析3个剪接位点变异均影响正常的剪接。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南，AGL基因c.1423+1G>A、c.3701-2A>G和c.4213_c.4214insA变异均评定为致病(PVS1+PM2+PM3，PVS1+PM2+PM3，PVS1+PM2+PP5)，c.3589-3C>G变异评级为意义不明(PM2+PM3+PP3)。结论AGL基因复合杂合变异可能是导致两例患儿发病的原因，新变异的检出拓展了AGL基因的变异谱。

简介：摘要目的对一个先天性无痛症(congenital insensitivity to pain，CIP)家系进行基因变异分析，以明确其病因。方法应用二代测序对先证者进行基因变异分析，对候选变异位点进行Sanger测序验证。结果先证者携带SCN9A基因c.1598delA(p.N533Ifs*31)、c．295_296delCGinsAT(p.R99I)复合杂合变异，分别遗传自其父亲和母亲，两个变异既往均未见报道。结论SCN9A基因c.1598delA(p.N533Ifs*31)、c.295_296delCGinsAT(p.R99I)可能是先证者致病的原因，上述结果丰富了SCN9A基因的变异谱，为该家系的遗传咨询提供了依据。

简介：摘要目的检测1个遗传性凝血因子Ⅻ(coagulation factor Ⅻ，FⅫ)缺陷症家系的基因变异，探讨其分子致病机制。方法用DNA直接测序法对F12基因进行变异分析；在野生型pIRES2-EGFP/FⅫ表达质粒基础上，构建变异型FⅫ表达质粒，Polyfect转染试剂瞬时转染293T细胞，分别测定上清液中FⅫ活性(FⅫ activity，FⅫ∶C)和FⅫ抗原(FⅫ antigen，FⅫ∶Ag)，测定细胞裂解液中FⅫ∶Ag，并用Western印迹进行验证。结果先证者F12基因第1外显子启动子区为46TT基因型，在第13和14外显子存在g.8489G>A(p.Glu502Lys)和g.8699G>C(p.Gly542Ser)复合杂合变异。瞬时转染结果显示，FⅫ p．Glu502Lys变异体蛋白上清液中FⅫ∶C和FⅫ∶Ag分别为野生型的28%和24%，细胞裂解液中FⅫ∶Ag为野生型的39%；FⅫ p．Gly542Ser变异体蛋白上清液中的FⅫ∶C和FⅫ∶Ag分别为野生型的32%和17%，细胞裂解液中FⅫ∶Ag为野生型的59%。结论先证者F12基因型46TT，p.Glu502Lys和p.Gly542Ser复合杂合变异导致其FⅫ水平极度降低；体外表达实验证实变异蛋白p.Glu502Lys和p.Gly542Ser存在合成和分泌障碍。

简介：摘要本文报道了1例KLHL40基因复合杂合突变导致线状体肌病的病例。患儿女，生后即起病，以"气促、肌力、肌张力低"为主要表现，常规治疗后症状加重，体格检查示四肢肌力低、肌张力低，原始反射均未引出；血清肌酸激酶升高。患儿未行肌肉活检。采用全外显子组二代测序证实患儿存在KLHL40基因复合杂合突变，包括c.932G>T（p.R311L）和c.1487T>A（p.M496K），并且分别来源于父母，其中c.932G>T（p.R311L）为已发现的突变位点，c.1487T>A（p.M496K）为新发现的突变位点。线状体肌病是一种罕见的先天性肌肉疾病，肌纤维中发现线状体是特征性肌肉病理改变。病理及基因诊断是诊断线状体肌病的金标准。

简介：摘要报道1例ABCA3基因复合杂合变异致儿童肺间质疾病家系临床特点。患儿因"活动后气促、口周发绀9年余"就诊，经基因检测证实患儿ABCA3基因存在复合杂合变异c.3241C>T (p.R1081W)、c.3129C>A (p.N1043K)。予泼尼松、羟氯喹、阿奇霉素等治疗，患儿症状体征好转，胸部高分辨率CT磨玻璃样影改善。兄长与患儿基因型一致，偶有咳嗽，胸部高分辨CT存在磨玻璃影；患儿父母各有一个杂合变异，无间质性肺疾病类似临床症状，胸部高分辨CT仅存在慢性肺气肿改变，无典型肺间质疾病改变。

简介：摘要目的对1个遗传性凝血因子Ⅶ(coagulation factor Ⅶ，FⅦ)缺陷症患者家系进行基因检测与表型分析，寻找致病基因并初步探讨其分子致病机制。方法PCR扩增先证者F7基因全部外显子及其侧翼序列和5′端、3′端非翻译区序列，采用直接测序进行基因分析。发现变异位点后用反向测序予以证实，并检测家系成员相应的变异位点。采用ClustalX-2.1-win软件分析氨基酸变异位点的保守性；用PolyPhen-2和Mutation Taster在线生物信息学软件分析变异对蛋白质功能的潜在影响；用Swiss-PdbViewer软件分析氨基酸变异前后蛋白模型及分子间作用力的变化。结果基因分析发现先证者F7基因第8外显子存在c.985T>C(p.Ser329Pro)杂合错义变异及c.1091G>A(p.Arg364Gln)杂合错义变异；其母亲、弟弟和儿子均为c.985T>C(p.Ser329Pro)变异杂合子，父亲为c.1091G>A(p.Arg364Gln)变异杂合子。保守性分析结果表明，p.Ser329和p.Arg364位点在同源物种间均高度保守。在线生物信息学软件预示两种变异均为有害变异。变异蛋白模型分析显示p.Ser329Pro变异后，Pro侧链与Leu333新增一氢键，且Pro苯环与Glu325产生碰撞力；p.Arg364Gln变异型比Arg364野生型增加了两个氢键，进而导致蛋白质结构改变。结论该家系F7基因第8外显子c.985T>C(p.Ser329Pro)杂合错义变异和c.1091G>A(p.Arg364Gln)杂合错义变异与该家系的FⅦ水平降低有关。