简介：在胸腺的中央忍耐是为删除汽车的主要机制反应T房间。尽管有这，进圆周的自我反应的T淋巴细胞的逃跑揭示汽车免疫的威胁。补偿它的瑕疵，胸腺也与镇压功能生产Foxp3+CD4+CD25+规章的T房间的一个自然地发生的子集，能够控制汽车反应房间。Foxp3(叉头框P3)，为房间的这个子集的系特定的标记，对他们的thymic开发和外部功能关键，并且还Foxp3驾驶的transcriptional程序直到现在大部分未定义。新兴的证据提供了卓见进它的角色：从Foxp3到的能力与象NFAT那样的另外的抄写因素合作，到目标的染色体宽的描述，基因直接由Foxp3跳了并且调整。这里，我们讨论自然地发生的规章的T房间的发现-他们的显型，发展，维护，和功能-大部分当他们被系特定的标记定义，Foxp3。

简介：摘要目的研究宫颈鳞癌及癌前病变中FOXP3的表达及其意义。方法应用免疫组织化学方法检测检测26例宫颈鳞癌、21例癌前病变（分别为CINⅠ2例、CINⅡ3例、CINⅠ～Ⅱ4例、CINⅢ并累及腺体6例、CINⅡ～Ⅲ6例）及20例慢性宫颈炎中FOXP3的表达情况。结果FOXP3表达于淋巴细胞，定位于细胞核，宫颈癌细胞中无表达。26例宫颈癌中19例表达FOXP3；21例癌前病变中12例表达FOXP3；20例慢性宫颈炎中3例微弱表达F0XP3。宫颈鳞癌组织中F0XP3的表达均明显高于癌前病变及慢性宫颈炎中FOXP3的表达（P＜0.05），癌前病变组织中FOXP3的表达稍高于慢性宫颈炎组织中FOXP3的表达，但差异无统计学意义（P＞0.05）。结论FOXP3在宫颈鳞癌组织中表达增强。

简介：目的：探讨叉状头-翅膀状螺旋转录因子p3（Forkheadboxprotein3，Foxp3）在卵巢癌组织中的表达及其与预后的关系。方法采用免疫组化染色法检测卵巢癌组织芯片中45例癌组织及7例正常卵巢组织的Foxp3表达。应用秩和检验比较不同病理类型卵巢癌Foxp3表达的差异；卡方检验分析Foxp3表达与临床病理参数的关系；Kaplan-Meier法分析Foxp3表达与卵巢癌预后关系；Cox比例风险回归模型评价影响患者预后的因素。结果Foxp3阳性着色主要定位于细胞核。Foxp3表达与FIGO分期有关（P＜0．05），与年龄、病理类型、分化程度、肿瘤长径、淋巴结转移等均无关（P＞0．05）。Kaplan-Meier法生存分析显示Foxp3低表达者（H-score≤90）中位生存时间（OS）为61．83个月，显著高于高表达者（H-score＞90）的25．03个月（P＜0．05）。Cox比例风险模型显示，术后未化疗（HR＝6．603，95％CI：1．147～32．057）、FIGO分期较高（HR＝3．861，95％CI：1．427～10．417）为预测卵巢癌不良预后的独立因素。结论卵巢癌组织中Foxp3表达与FIGO分期相关，并可以作为卵巢癌预后判断的参考指标。

简介：摘要子宫内膜异位症(EMS)指具有生长功能的子宫内膜组织(腺体和间质)出现在子宫腔被覆粘膜以外的身体其他部位，虽属良性病变但却有增生、浸润、转移和复发等恶性行为。是生育年龄妇女常见多发病。但其发病机制尚不清楚，对妇女的生命健康造成严重的影响。应用免疫组织化学方法检测转录因子Foxp3在子宫内膜异位症在位内膜和异位内膜中的表达。

简介：摘要目的研究FOXP3在胃癌组织中的表达水平及其对预后的指导意义。方法选取2005年1月-2015年12月连云港市第二人民医院胃肠外科收治的106例病理确诊为胃腺癌的标本作为观察组，85例正常癌旁组织作为对照组。采用组织芯片及免疫组化技术检测106例胃癌组织中FOXP3的表达情况，采用Cox回归模型分析生存资料与预后的相关性，采用Kaplan-Meiers分析FOXP3表达和胃癌患者预后之间的关系。结果胃癌组织中FOXP3表达阳性率为53.8%(57/106)，癌旁组织中FOXP3表达阳性率为28.2%(24/85)，两者比较差异有统计学意义(χ2＝12.597，P<0.01)。胃癌组织中FOXP3表达水平与患者年龄、性别、肿瘤分化程度、肿瘤大小和淋巴结转移无相关性(P>0.05)，与肿瘤TNM分期明显相关(χ2＝4.402, P<0.05)。单因素Cox生存分析结果表明，年龄、肿瘤病理分级、肿瘤大小、是否侵犯淋巴结、TNM分期、FOXP3表达水平和预后相关(P<0.05)。Kaplan-Meier生存分析表明肿瘤细胞FOXP3阳性组生存率低于FOXP3阴性组；在亚组分型中，任何年龄、性别、Ⅲ、Ⅳ期肿瘤细胞Ⅲ组、低分化和未分化组、肿瘤大小、<16 cm3组、侵犯淋巴结组，肿瘤细胞FOXP3表达阳性组生存率均低于肿瘤细胞FOXP3表达阴性组。结论胃癌组织中FOXP3表达上调，胃癌组织中FOXP3表达可能是胃癌预后的影响因素，肿瘤细胞FOXP3表达阳性可能提示更差的预后。

简介：目的:检测着色芽生菌病患者皮损Foxp3mRNA的表达水平及Foxp3蛋白在皮损中的表达部位,探讨其在着色芽生菌病慢性感染中的作用。方法:收集20例着色芽生菌病患者皮损及20例正常对照皮肤组织,实时荧光定量RT-PCR检测Foxp3mRNA的表达水平,免疫组化法检测Foxp3蛋白的表达部位,并进行比较。结果:实时荧光定量RT-PCR结果显示,与正常对照皮肤比较,着色芽生菌病皮损Foxp3mRNA的相对表达量为(4.34±0.49),差异有统计学意义(t=12.12,P<0.05);免疫组化结果显示Foxp3蛋白在着色芽生菌病皮损真皮层高表达,定位于细胞核及胞质内,呈棕黄色颗粒;正常皮肤组织不表达或少量表达。结论:着色芽生菌病患者皮损内Foxp3的高表达提示Treg细胞增多,其增多可为病原体免疫逃逸提供条件,可能与着色芽生菌病慢性感染有关。

简介：调节性T细胞（RegulatoryTcell,Treg）,之前被称为抑制性T细胞（Ts）,它在维持机体的自身免疫耐受方面发挥着重要的作用,可对宿主免疫系统产生抑制作用,使荷瘤宿主内一定数量的效应性细胞功能被抑制,以此给肿瘤提供逃避免疫识别和杀伤的机会。既往大量实验已证实了免疫调节细胞的存在,特别是调节性T细胞亚群[1]。

简介：摘要：调节性T细胞是机体维持自身耐受性的重要组成部分。CD4+CD25+调节性T细胞（以下简称CDT细胞）来源于胸腺，是一具有免疫调节或免疫抑制作用的细胞亚群。它可以通过细胞接触依赖机制和抑制性细胞因子依赖机制来主动抑制自身免疫T细胞的活化，从而维持自身免疫耐受和防止自身免疫疾病的发生。最近研究发现，转录因子Foxp3对于调节性T细胞的发育是一个关键性的转录因子，并且已作为CD4+CD25+调节性T细胞的特异性标志。关键词：调节性T细胞，CDT细胞，转录因子Foxp3，免疫耐受，自身耐受，自身免疫疾病，免疫调节

简介：本研究探讨移植物FOXP3mRNA表达与HLA相合同胞供者异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病（aGVHD）的关系。对26例HLA相合同胞供者异基因造血干细胞移植患者移植物CD4^＋CD25^＋和CD4^＋CD25^＋ghT细胞、FOXP3mRNA表达与aGVHD的关系进行了评价。用流式细胞术检测了脐血、正常人外周血、移植物的CD4^＋CD25^＋和CD4^＋CD25^highT细胞比例；以β2-MG为内参照，实时定量RT-PCR检测了FOXP3mRNA相对表达量，采用融解曲线和琼脂糖电泳鉴定PCR产物特异性。结果表明：正常人外周血、动员的外周血干细胞（PBSC）和BM移植物CD4^＋CD25^＋T细胞为连续的细胞群，CD4^＋CD25^＋T和CD4^＋CD25^highT细胞比例分别为（48．5±16．3）％和（9．6±2．5）％，（42．1±14．7）％和（13．1±4．2）％，（43．4±9．6）％和（14．6±4．5）％。aGVHD组移植物CD4^＋CD25^highT细胞比例和绝对值与无aGVHD组相比无显著差异（P〉0．05）。不同稀释倍数的FOXP3和β2-MG实时定量PCR相对扩增效率曲线斜率为0．0826；融解曲线分析表明均仅有单一峰，Tm值分别为86．5℃和82．3℃；琼脂糖电泳显示都仅有单一扩增产物。PBSC移植中无aGVHD组FOXP3mRNA相对表达量（中位数41．0×10^-5）是有aGVHD组（中位数12．9×10^-5）的318％，二者有显著性差异（P=0.03）。COX回归法分析排除aGVHD其他相关因素的影响。结论：CD25不是CD4^＋调控性T细胞可靠的细胞标志；应用SYBRGreenI实时定量RT-PCR方法可特异定量FOXP3mRNA；aGVHD组移植物FOXP3mRNA显著低于aGVHD未发生组。FOXP3是调控性T细胞可靠标志，可能是预测aGVHD的有用指标之一。

简介：

简介：目的探讨中药治疗前后结肠炎小鼠Foxp3基因和白介素-1β及诱导型一氧化氮的表达规律及与结肠炎发病的关系。方法建立二硝基氯苯＋醋酸复合法诱发的小鼠溃疡性结肠炎模型,设立正常对照、模型对照、柳氮磺氨吡啶和中药灌肠1号治疗共4组,用RT-PCR方法检测小鼠结肠组织Foxp3的表达,免疫组化方法检测白介素-1β及诱导型一氧化氮的变化规律。结果建模后1~2周,与CD4＋CD25＋Tregs细胞亚群密切相关的Foxp3的表达显著低于对照组,而促炎因子白介素-1β及诱导型一氧化氮的含量明显强于对照组;而应用SASP和中药灌肠治疗后Foxp3表达显著高于模型组,两种促炎因子的含量明显降低。结论中药灌肠1号通过调控Foxp3表达进而增加Tregs细胞数量和抑制促炎因子表达,发挥对溃疡性结肠炎的治疗作用。

简介：目的近期研究发现FOXP3基因CNS2区的去甲基化水平可反映调节性T细胞水平。调节性T细胞在动脉粥样硬化中起保护作用。本研究旨在应用焦磷酸测序的方法检测该基因片段的甲基化水平,评估冠心病患者调节性T细胞水平的变化。方法和结果本研究纳入114位急性冠脉综合征患者以及11位冠脉造影正常者。提取外周血DNA,应用焦磷酸测序的方法检测的FOXP3基因CNS2区域甲基化水平。试验发现,冠心病患者FOXP3基因甲基化分析所得到的调节性T细胞水平均较对照者显著降低（正常对照组11.97%±2.01%,急性冠脉综合征组9.79%±1.77%;P〈0.001）;分别根据冠脉病变血管的严重程度和Gensini评分的三分位数将冠心病患者分组分析,结果提示各组冠心病患者较正常对照者的调节性T细胞均显著减少。FOXP3-CNS2的去甲基化水平与冠心病的严重程度呈反比（r=-0.206,P〈0.05）。在去除传统危险因素的影响后,两者相关性降低,且无显著性差异。结论本研究显示冠心病患者的去甲基化FOXP3所代表的调节性T细胞水平显著降低,调节性T细胞的减少和动脉粥样硬化的严重程度尚需进一步证实。

简介：目的：探讨辅助性T17（Th17）细胞及白细胞介素17（IL-17）＋叉头蛋白3（FoxP3）＋T细胞在非小细胞肺癌患者外周血中的表达及意义。方法：57例非小细胞肺癌患者作为研究对象．25名正常人作为对照。采用流式细胞术检测外周血Th17细胞、调节性T细胞（Treg细胞）的百分率以及IL-17＋FoxP3＋T细胞占Treg细胞的百分率。结果：Ⅳ期非小细胞肺癌患者外周血单核细胞（PBMC）中Th17细胞百分率高于Ⅰ-Ⅲ期患者及正常对照（均P〈0．01）。非小细胞肺癌患者PBMC中的Treg细胞百分率高于正常对照，并且IL-17＋FoxP3＋T细胞占Treg细胞的百分率高于正常对照（P〈0．05）。结论：Ⅳ期非小细胞肺癌患者中Th17细胞以及II-17＋FoxP3＋T细胞数量增加，Th17以及IL．17＋FoxP3＋T细胞可能参与了非小细胞肺癌的肿瘤远处转移过程．从而影响肿瘤进程。

简介：摘要目的探讨miR-125b对宫颈癌细胞放射敏感性的影响及其可能的下游机制研究。方法实时荧光定量聚合酶链反应(quantitative real-time PCR，RT-qPCR)检测宫颈癌组织和细胞中miR-125b和Foxp3的表达量。HeLa细胞进行梯度剂量X射线(0、2、4、6 Gy)照射后，RT-qPCR检测HeLa细胞中miR-125b和Foxp3的表达量。下调miR-125b表达，经6 Gy X射线照射，MTT试验检测HeLa细胞增殖能力，Western blot检测Bax和Bcl-2蛋白表达量。通过Targetscan和双荧光素报告基因实验检测miR-125b与Foxp3的靶向关系。下调Foxp3表达，经6 Gy X射线照射，MTT试验检测HeLa细胞增殖能力，Western blot检测Bax和Bcl-2蛋白表达量。检测miR-125b通过Foxp3对HeLa细胞放射敏感性的影响。下调Foxp3后通过ELISA检测细胞上清液中IL-10和TGF-β的含量。结果宫颈癌组织和细胞中miR-125b的表达量显著降低，Foxp3表达量显著升高，miR-125b的表达量随着X射线放射剂量增加而升高，Foxp3表达量随着X射线放射剂量增加而降低。6 Gy X射线照射HeLa细胞后，下调miR-125b提高细胞增殖能力，使Bax表达量明显降低，Bcl-2表达量明显升高。miR-125b靶向Foxp3且负调控Foxp3表达。6 Gy X射线照射细胞后，下调Foxp3可显著降低HeLa细胞增殖能力，使Bax表达量明显升高，Bcl-2表达量明显降低。过表达miR-125b能够通过Foxp3增强HeLa细胞的放射敏感性。6 Gy X射线照射细胞后，下调Foxp3降低了细胞中IL-10和TGF-β的表达。结论上调miR-125b通过靶向和负调控Foxp3，从而增强宫颈癌细胞的放射敏感性，且作用机制可能与下调Foxp3使细胞中IL-10和TGF-β的表达减少有关。

简介：目的探讨乙型肝炎DNA复制期患者血清IL-12、IL-18水平变化及Foxp3基因的表达。方法选取两院收治乙型肝炎患者137例，其中慢性乙型肝炎患者92例（A组），乙型肝炎肝硬化患者45例（B组），HBV携带者67例（C组），另外选取健康体检者34例为对照组（D组），采用定量PCR、ELISA法检测四组人群的血HBV-DNA复制，IL-12、IL-18表达水平以及Foxp3基因的表达情况。结果与对照组相比较，A、B组肝功能显著升高（P〈0.05），IL-12及IL-18表达水平明显升高（P〈0.05），A、B组血清Foxp3基因表达明显升高（P〈0.05）。结论乙型肝炎DNA复制活跃程度影响血清中细胞因子IL-12、IL-18及Foxp3的表达，复制程度越活跃，患者IL-12、IL-18、Foxp3基因表达水平越高。

简介：Xenogeneic胸腺移植能高效地在athymic接受者导致特定的有免疫力的忍耐到施主抗原。然而，许多裸体老鼠在xenogeneic胸腺移植以后患自体免疫的疾病(帮助)超过10个星期。CD4+CD25+Foxp3+规章的T(Treg)房间最近决心在在人和老鼠使忍耐有免疫力起一个枢轴的作用。因此，我们在受不了的老鼠帮助的猪胸腺接枝裸体的圆周调查了Treg房间的这subpopulation。我们的结果证明鼠标CD4+CD25+T房间和到CD4+T房间的CD4+CD25+Foxp3+Treg房间的比率上的Foxp3，CTLA-4和GITR的表达式显著地在受不了的鼠标帮助的猪胸腺接枝裸体的圆周被减少，与健康的猪或鼠标胸腺接枝裸体人鼠标相比。而且，在受不了的老鼠帮助的猪胸腺接枝裸体的老鼠CD4+CD25+T房间在xenogeneic与对应物相比在抑制免疫力的功能显示出更多的严重缺乏猪或syngeneic胸腺接枝裸体人老鼠没有帮助。因此，减少的频率，改变的显型和在猪胸腺接枝裸体人鼠标的鼠标CD4+CD25+Treg房间的功能的缺乏可以在这个模特儿贡献帮助的开发。

简介：摘要目的探讨Notch1信号对儿童急性B前体淋巴细胞白血病(BCP-ALL)Foxp3基因组蛋白乙酰化的影响及其在调节性T细胞(Treg)异常机制中的作用。方法初诊治疗前的急性BCP-ALL患儿38例，同年龄健康对照儿童15例，分别取血备检。采用流式细胞术检测外周血CD4+CD25hiFoxp3+ Treg细胞比例及Foxp3、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4，CTLA4)、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(glucocorticoid-induced tumor necrosis factorreceptor，GITR)、CD39、Notch1蛋白表达水平；染色质免疫共沉淀技术检测CD4+T细胞Foxp3基因启动子组蛋白H4乙酰化(H4Ac)及与Notch1受体胞内结合域(Notch1 intracellular domain，NICD1)、p300的结合水平；real-time PCR分析CD4+T细胞Foxp3、早老素1(presenilin 1，PSEN1)、主导控制样蛋白1(mastermind-like transcriptional coactivator 1，MAML1)、SKI交互蛋白(SKI-interacting protein，SKIP)、F-Box和WD40蛋白7(F-box and WD40 domain protein 7，FBXW7)、糖原合成酶3β(glycogen synthase kinase-3 beta，GSK3β)、含锌指结构的转录因子(IKAROS)等mRNA表达水平；ELISA检测血浆中IL-10和TGF-β浓度。结果(1)与对照组比较，BCP-ALL患儿外周血CD4+CD25hiFoxp3+Treg细胞比例、分化及功能相关分子(Foxp3、CTLA4、GITR、CD39)表达水平和血浆IL-10、TGF-β浓度显著增高(P<0.05)。(2)BCP-ALL患者Foxp3基因启动子H4Ac及与NICD1、p300的结合水平明显高于对照组(P<0.05)，且与NICD1、p300的结合水平和Foxp3转录呈正相关(r＝0.58和0.46，P<0.05)。经竞争性抑制后，BCP-ALL患儿前3项指标均低于未处理组(P<0.05)；对照组Foxp3基因启动子与NICD1结合水平显著降低(P<0.05)，而另2项指标与未处理对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。(3)与对照组比较，BCP-ALL患儿CD4+ T细胞Notch1、PSEN1、MAML1、SKIP表达水平显著升高(P<0.05)，负性调节因子FBXW7表达明显降低(P<0.05)，GSK3β、IKAROS表达差异无统计学意义(P>0.05)。结论FBXW7表达低下所致Notch1信号过度活化可能是导致BCP-ALL患儿Foxp3基因启动子H4Ac及Treg异常的重要因素。

简介：目的探讨CD4＋CD25＋调节性T细胞（Treg）及其转录因子Foxp3在儿童传染性单核细胞增多症（IM）发病中的作用。方法选择2010年4月至2011年1月于四川省人民医院诊治的35例IM患儿的外周静脉血标本（每例患儿分别采集2个）为研究对象，并按照标本采集时期分为IM急性期组（n=35）和IM恢复期组（n=35）。选择同期于本院儿童保健门诊进行常规体检的35例健康儿童的外周静脉血标本（每例儿童采集1个）为对照组（本研究遵循的程序符合本院人体试验委员会所制定的伦理学标准,得到该委员会批准,分组征得受试对象监护人的知情同意,并与之签署临床研究知情同意书）。分别检测3组血样标本中CD3＋，CD3＋CD4＋，CD3＋CD8＋，CD4＋CD25＋Treg表达率及Foxp3mRNA水平，并进行统计学分析。IM患儿与健康儿童的年龄及性别分布比较，差异无统计学意义（P〉0.05）。结果IM急性期组外周血CD3＋，CD3＋CD4＋，CD3＋CD8＋，CD4＋/CD8＋和CD4＋CD25＋Treg测定结果分别与IM恢复期组和对照组比较，差异有统计学意义（P〈0.01）；IM急性期组Foxp3mRNA表达水平显著降低，分别与IM恢复期组和对照组比较，差异也有统计学意义（P〈0.01），IM恢复期组与对照组比较，差异无统计学意义（P〉0.05）。IM急性期组CD4＋CD25＋Treg与Foxp3mRNA表达呈正相关关系（r=0.823，P〈0.05）。结论IM急性期存在明显免疫失衡，即CD3＋CD8＋明显增高，CD3＋CD4＋及CD4＋/CD8＋明显降低，其免疫失衡原因可能是由于CD4＋CD25＋Treg数量降低及其转录因子Foxp3表达下调导致的免疫抑制功能不足所致。

简介：摘要目的探讨外阴硬化性苔藓（VLS）患者外阴组织Foxp3表达及外周血CD4+CD25+CD127low调节性T淋巴细胞（Treg）数量的变化及意义。方法选取2016年8月至2018年12月新疆医科大学第五附属医院确诊的VLS患者15例（VLS组，并根据外阴活检部位分为皮损组和皮损旁组），选择同期外阴修复手术者10例（外阴对照组）和健康体检者15例（外周血对照组）分别作为外阴组织和外周血的相应对照。亚硫酸氢钠基因测序法检测外阴组织Foxp3基因启动子区的甲基化率，蛋白印迹法检测外阴组织Foxp3、DNMT1、DNMT3b蛋白的表达水平，并分析各组蛋白的表达水平与甲基化率的相关性。流式细胞仪检测外周血CD4+CD25+CD127low Treg数量。结果与外阴对照组比较，Foxp3蛋白的表达水平皮损组和皮损旁组均显著下降（分别为0.58±0.05、0.32±0.05、0.42±0.06；P<0.05）；DNMT1和DNMT3b蛋白的表达水平皮损组显著升高（分别为0.52±0.10、0.39±0.04；P<0.05）。3组Foxp3基因启动子区的总甲基化率无差异（P>0.05）；10个CpG位点中，CpG1（皮损旁组）、CpG9（皮损组）、CpG4及CpG10（皮损旁组和皮损组）甲基化率均高于外阴对照组（P<0.05）。VLS组患者10个CpG位点的甲基化率与Foxp3、DNMT1蛋白的表达水平无关（P>0.05）；皮损组、皮损旁组Foxp3与DNMT1蛋白的表达水平均有相关性（r＝0.375， P＝0.032； r＝－0.665， P＝0.007），而与DNMT3b蛋白的表达水平无相关（P>0.05）。VLS组患者外周血CD4+CD25+CD127low Treg数量明显下降［VLS组和外周血对照组分别为（6.8±1.5)%、(8.3±1.7)%；P<0.05］。结论VLS患者外阴组织Foxp3低表达所致外阴局部Treg数量减少或抑制功能异常，可导致VLS发生，这可能有部分甲基化的因素，可能与DNMT1表达上调有关。外周血CD4+CD25+CD127low Treg数量下降可能是VLS的发病原因之一。

简介：摘要目的研究Foxp3+调节性T细胞(Foxp3+Treg)在喉鳞状细胞癌中的表达和临床病理特征关系。方法采用免疫组织化学方法检测36例喉鳞状细胞癌和15例正常喉部组织中Foxp3+Treg的表达，并分析其与临床病理特征的相关性。结果喉癌组织中Foxp3+Treg表达显著多于正常组织，差异显著(P＜0.01)；低分化组Foxp3+Treg细胞数明显高于中高分化组(P＜0.01)；有颈部淋巴结转移者Foxp3+Treg细胞数高于无颈淋巴结转移者(P＜0.05)。结论喉癌组织中Treg细胞增多可能导致肿瘤免疫逃逸，Treg细胞表达受肿瘤相关因素的影响，而其数量变化可能与喉癌的发生发展有直接关系。