简介:摘要目的研究1株不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药机制。方法回顾性研究,2016年7月临床分离的1株耐碳青霉烯类不动杆菌属,用Vitek2-compact分析仪进行细菌鉴定和药敏试验,并分别检测blaOXA-51-like基因、16S-23S rRNA基因间隔区序列和RNA聚合酶亚基基因(rpoB),以确定菌株型别。PCR扩增检测碳青霉烯酶基因(NDM、KPC、VIM、IMP、SIM、SPM、GIM、OXA-23-like、OXA-24-like、OXA-58-like)、16S rRNA甲基化酶(armA、rmtA、rmtB)、β内酰胺酶(TEM、SHV、CTX-M、VEB、PER)以及一类整合子;另用Southern杂交方法检测耐药菌株质粒情况。结果通过基因分析,证实此菌为Acinetobacter baylyi,并且仅携带NDM-1型碳青霉烯酶,其他相关耐药基因均为阴性结果。质粒分析发现blaNDM-1位于约54 000~60 000 bp不可接合质粒上。结论应注重耐碳青霉烯类非鲍曼不动杆菌的出现及其耐药基因的传播机制。
简介:摘要目的评价NG-Test Carba5对耐碳青霉烯肠杆菌科细菌(CRE)中碳青霉烯酶的检测能力。方法收集2018—2022年中国21个省77家医院的1 210株CRE菌株,采用NG-Test Carba5快速检测菌株中的碳青霉烯酶酶型,以全基因组测序结果为金标准,比较分析NG-Test Carba5的检测性能。结果NG-Test Carba5对不同菌属CRE菌株中的5大类碳青霉烯酶[肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPC)、新德里金属β内酰胺酶(NDM)、亚胺培南酶(IMP)、维罗纳整合子编码金属β内酰胺酶(VIM)、苯唑西林酶(OXA)-48]均表现出优异的检测性能,其敏感度达98.47%(1 161/1 179),特异度100%(31/31),阳性预测值为100%(1 161/1 161)。NG-Test Carba5对OXA-48、NDM、IMP和VIM酶的敏感度为100%(307/307),对KPC酶的检测敏感度为97.70%(763/781)。对于11株产KPC-25、KPC-78和KPC-93型KPC突变体的菌株,NG-Test Carba5可报告所有KPC酶阳性(11/11),但对于产KPC-33、KPC-77型KPC突变体的菌株,NG-Test Carba5未能检出KPC酶。此外,对于同时产2种或3种碳青霉烯酶的CRE菌株,NG-Test Carba5的敏感度达100%(91/91)。结论NG-Test Carba5对于CRE菌株中的碳青霉烯酶的快速检测显示出优异的检测性能。然而,对于NG-Test Carba5检测阴性的菌株,必须结合其他表型检测及基因型检测方法以避免漏检。
简介:摘要目的探讨改良碳青霉烯灭活试验(modified carbapenem inactivation method, mCIM)联合EDTA改良碳青霉烯灭活试验(EDTA-modified carbapenem inactivation method, eCIM)检测感染患者分离的耐碳青霉烯肠杆菌科细菌 (Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, CRE)碳青霉烯酶的方法对诊控CRE感染的应用价值。方法回顾性分析2017年1至12月天津医科大学总医院临床感染患者分离的78株非重复对碳青霉烯类抗生素耐药的肠杆菌科细菌的耐药情况,应用Vitek2 Compact全自动细菌鉴定仪鉴定至种并检测其对厄他培南和亚胺培南的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC),用分子生物学PCR试验检测其碳青霉烯酶基因blaKPC、blaNDM、blaIMP和blaVIM,基因测序确定基因型作为金标准,同时采用mCIM联合eCIM试验对所收集的细菌进行碳青霉烯酶检测。以PCR结果为标准,计算mCIM和eCIM的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及Kappa值,进行mCIM和eCIM联合检测结果与PCR结果的一致性检验。结果78株碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌应用PCR法检测出碳青霉烯酶基因阳性74株,阴性4株,其中blaKPC-2阳性60株,blaNDM-1阳性2株,blaNDM-5阳性7株,blaNDM-9阳性3株,blaIMP-4阳性1株,blaKPC-2和 blaNDM-1同时阳性1株。mCIM检测碳青霉烯酶的敏感度为100%,特异度为100%, Kappa值为1.000;mCIM和eCIM联合检测丝氨酸碳青霉烯酶敏感度为100%,特异度为100%,Kappa值为1.000;联合检测金属碳青霉烯酶敏感度为92.9%,特异度为100%, Kappa值为0.955。结论采用mCIM、eCIM联合试验对CRE中的碳青霉烯酶进行检测,实用性强,结果易于判读,依据CRE细菌中基因型的不同,将为临床CRE诊断与抗菌药物精准治疗和感染控制提供重要诊断依据。
简介:摘要目的分析黏质沙雷菌携带KPC-2型碳青霉烯酶的相关质粒特征。方法4株碳青霉烯类抗生素耐药的黏质沙雷菌来自2016年我院肝胆病区的4位患者,使用仪器BD Phenix-100鉴定菌株并测定最小抑菌浓度(MIC),脉冲场凝胶电泳分析菌株之间的同源性,改良Hodge试验检测碳青霉烯酶表型,PCR及产物测序检测基因型,接合试验检测质粒的转移性,质粒全基因组测序后比对,并分析其特征,使用软件DNAMAN比对复制起始蛋白氨基酸序列,软件MEGA7.0 Neighobor-Joining法构建系统发育树。结果4株黏质沙雷菌对碳青霉烯类抗生素均表现耐药,菌株具有同源性,Hodge试验为阳性,碳青霉烯酶基因型为blaKPC-2,接合试验阳性;质粒为42 742 bp的环状DNA,具有incX6质粒的类似骨架和相似的复制起始蛋白氨基酸序列,并和incX6具有共同的节点;blaKPC-2处于由Tn3家族转座子、重组酶基因、△ISKpn6和ISkpn27等插入元件构成的耐药核心区。结论未知质粒类型为incX6-like,blaKPC-2位于质粒的△Tn6296转座子上;携带KPC-2的此类质粒的细菌应引起重视。
简介:摘要目的评估使用质子泵抑制剂(PPI)对免疫检查点抑制剂(ICI)治疗晚期实体肿瘤临床效果的影响。方法回顾性分析2016年11月至2020年12月于扬州大学附属医院接受ICI治疗的晚期实体肿瘤患者204例,根据在ICI治疗开始前后1个月内是否伴随使用PPI分为PPI组(n=73)与Non-PPI组(n=131)。探究PPI使用与患者临床病理特征的相关性,评价两组患者的临床疗效。Kaplan-Meier生存曲线分析PPI使用对患者总生存期(OS)及无进展生存期(PFS)的影响。Cox风险比例模型分析PPI使用是否为影响患者预后的独立指标。结果在晚期实体肿瘤ICI治疗过程中,PPI使用与患者性别、年龄、肿瘤类型、美国东部协作组评分、免疫治疗药物种类及治疗策略均无关(均P>0.05)。Non-PPI组客观缓解率优于PPI组(45.0% vs. 24.7%,χ2=8.286,P=0.004);Non-PPI组疾病控制率优于PPI组(75.6% vs. 52.0%,χ2=11.755,P=0.001)。晚期实体肿瘤患者中PPI组患者中位OS(3.4个月vs. 6.1个月)及中位PFS(2.8个月vs. 4.0个月)均短于Non-PPI组(χ2=9.563,P=0.002;χ2=5.761,P=0.016)。单因素分析显示,在接受ICI治疗的晚期实体肿瘤患者中,PPI与OS显著相关(HR=1.85,95%CI为1.24~2.76,P=0.003);PPI(HR=1.65,95%CI为1.09~2.51,P=0.019)和年龄(HR=1.56,95%CI为1.05~2.32,P=0.029)均与PFS显著相关。多因素分析显示,PPI为影响患者OS(HR=1.90,95%CI为1.27~2.85,P=0.002)及PFS(HR=1.73,95%CI为1.12~2.65,P=0.013)的独立预后因素。亚组分析发现,在肺癌患者ICI治疗过程中PPI组(n=64)中位OS(3.2个月vs. 6.2个月)及中位PFS(2.2个月vs. 3.8个月)较Non-PPI组(n=34)短(χ2=16.187,P<0.001;χ2=5.106,P=0.020)。单因素分析显示,PPI与接受ICI治疗的肺癌患者OS(HR=2.97,95%CI为1.70~5.22,P<0.001)、PFS(HR=1.97,95%CI为1.09~3.55,P=0.025)均相关;多因素显示,PPI是影响接受ICI治疗的肺癌患者OS(HR=3.38,95%CI为1.87~6.11,P<0.001)及PFS(HR=2.31,95%CI为1.22~4.38,P=0.010)的独立预后因素。结论PPI的使用降低了ICI治疗晚期实体肿瘤的效果,尤其在肺癌中更显著。接受ICI治疗的晚期实体肿瘤患者应谨慎使用PPI。
简介:摘要目的观察还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶4(NOX4)抑制剂对缺氧诱导的人视网膜色素上皮(RPE)细胞中血管内皮生长因子(VEGF)表达的影响。方法将APRE-19细胞分为Avastin干预组和VAS2870干预组,并按照药物剂量不同将Avastin干预组亚分为常氧对照组、缺氧对照组及0.25 mg/ml、0.50 mg/ml和0.75 mg/ml Avastin干预组,将VAS2870干预组亚分为1 μmol/ml、3 μmol/ml和5 μmol/ml VAS2870干预组,缺氧对照组采用终浓度为300 μmol/L CoCl2处理ARPE-19细胞以建立细胞化学缺氧模型。采用细胞免疫荧光染色技术对不同干预组细胞中NOX4和VEGF表达进行测定和定位,采用Western blot法对不同干预组细胞中NOX4和VEGF蛋白相对表达量进行测定和比较。结果Western blot法检测显示,常氧对照组、缺氧对照组及0.25 mg/ml、0.50 mg/ml和0.75 mg/ml Avastin干预组NOX4蛋白相对表达量分别为0.657±0.153、1.000±0.200、1.206±0.300、1.260±0.200和1.413±0.273,VEGF-A蛋白相对表达量分别为0.821±0.110、1.210±0.100、0.672±0.100、0.340±0.120和0.300±0.130,组间总体比较差异均有统计学意义(F=17.631,P<0.001;F=4.777,P=0.020),其中0.75 mg/ml Avastin干预组细胞中NOX4蛋白表达量明显高于常氧对照组,差异有统计学意义(P<0.001),0.25、0.50和0.75 mg/ml Avastin干预组VEGF-A表达量均明显低于缺氧对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。常氧对照组、缺氧对照组及1 μmol/ml、3 μmol/ml和5 μmol/ml VAS2870干预组细胞中NOX4的蛋白相对表达量分别为0.970+0.120、1.060+0.130、0.880+0.130、0.567+0.135和0.450+0.120,VEGF-A蛋白相对表达量分别为0.387+0.135、0.627+0.125、0.370+0.140、0.363+0.140和0.160+0.100,组间总体比较差异均有统计学意义(F=12.933,P<0.001;F=4.948,P<0.05),其中3 μmol/ml和5 μmol/ml VAS2870干预组细胞中NOX4蛋白相对表达量明显低于缺氧对照组,差异均有统计学意义(均P<0.001);1 μmol/ml、3 μmol/ml和5 μmol/ml VAS2870干预组细胞中VEGF-A蛋白相对表达量明显低于缺氧对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论NOX4抑制剂可抑制人RPE细胞中VEGF-A表达。
简介:摘要结直肠癌是全球第三大肿瘤,治疗手段包括手术、化疗、放疗和靶向治疗等。免疫检查点抑制剂的出现改写了许多瘤种的诊治指南。免疫检查点抑制剂在不同微卫星状态结直肠癌中有着显著的疗效差别,微卫星高度不稳定(MSI-H)结直肠癌无论是在后线、一线、辅助还是新辅助治疗方面,均取得了突破。KEYNOTE-177研究已经成功地改写了指南,帕博利珠单抗成为一线MSI-H晚期结直肠癌的标准治疗。NICHE研究将免疫治疗用于结直肠癌的新辅助治疗,在MSI-H结直肠癌中也取得了令人振奋的成绩。而对于微卫星稳定(MSS)结直肠癌,许多研究正在进行,免疫治疗尚不能挑战传统治疗的地位。本文就免疫检查点抑制剂治疗结直肠癌的相关临床研究进行梳理,期望为结直肠癌免疫治疗的发展提供参考。
简介:摘要目的观察还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶4(NOX4)抑制剂对贝伐单抗诱导人视网膜色素上皮(RPE)细胞发生上皮-间质转化(EMT)的影响。方法将人RPE细胞系ARPE-19细胞分为空白对照组、贝伐单抗组、贝伐单抗+VAS2870组和贝伐单抗+GKT137831组,其中空白对照组不做任何处理,贝伐单抗组、贝伐单抗+VAS2870组和贝伐单抗+GKT137831组培养基中分别加入0.25 g/L贝伐单抗、0.25 g/L贝伐单抗+3 μmol/L VAS2870、0.25 g/L贝伐单抗+20 μmol/L GKT137831培养72 h,VAS2870和GKT137831均为NOX4抑制剂。采用实时荧光定量PCR和Western blot法测定NOX4和EMT标志物纤维连接蛋白(FN)、波形蛋白(Vimentin)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)及紧密连接相关蛋白闭锁小带蛋白-1(ZO-1)mRNA和蛋白表达水平;采用细胞免疫荧光染色法验证NOX4和EMT标志物蛋白在各组细胞中的表达情况。结果实时荧光定量PCR和Western blot检测结果显示,空白对照组、贝伐单抗组、贝伐单抗+VAS2870组和贝伐单抗+GKT137831组细胞中FN、Vimentin、α-SMA、ZO-1和NOX4 mRNA和蛋白相对表达量总体比较差异均有统计学意义(mRNA:F=97.07、195.40、722.40、38.56、70.81,均P<0.001;蛋白:F=23.09、64.58、58.19、26.97、63.19,均P<0.001),其中贝伐单抗组FN、Vimentin、α-SMA和NOX4 mRNA和蛋白相对表达量明显高于空白对照组,ZO-1 mRNA和蛋白相对表达量明显低于空白对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。贝伐单抗+VAS2870组和贝伐单抗+GKT137831组FN、Vimentin、α-SMA和NOX4 mRNA和蛋白相对表达量明显低于贝伐单抗组,ZO-1 mRNA和蛋白相对表达量明显高于贝伐单抗组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。免疫荧光染色结果显示,贝伐单抗组FN、Vimentin、α-SMA荧光强度强于空白对照组,ZO-1荧光强度弱于空白对照组;贝伐单抗+VAS2870组和贝伐单抗+GKT137831组FN、Vimentin、α-SMA荧光强度弱于贝伐单抗组,ZO-1荧光强度强于贝伐单抗组。结论NOX4参与了贝伐单抗诱导RPE细胞EMT的发生,NOX4抑制剂可减轻贝伐单抗诱导人RPE细胞的EMT程度。
简介:摘要目的研究Notch1信号通路抑制剂γ-分泌酶抑制剂(DAPT)对氧诱导视网膜病变(OIR)小鼠视网膜新生血管形成的抑制作用及其可能机制。方法将SPF级出生后第7天(P7)的幼鼠与C57BL/6J母鼠共同饲养于含75%氧气的氧箱中5 d,然后放回正常氧气环境下饲养,以制备OIR模型。采用随机数表法将54只OIR小鼠分为OIR组、OIR+DMSO组和OIR+DAPT组,每组18只,所有小鼠右眼作为实验眼。OIR+DAPT组和OIR+DMSO组在P14小鼠玻璃体腔内分别注射10 mmol/L DAPT和DMSO溶液1 μl,OIR组不予注射。P17时处死各组小鼠,摘出眼球后分离视网膜,采用Western blot法测定Notch1信号通路蛋白及其下游Hes1蛋白、视网膜小胶质细胞M1型标志物诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和M2型标志物精氨酸酶-1(Arg-1)蛋白的相对表达量;制备视网膜铺片,采用同工凝集素(IB4)染色视网膜血管,计算小鼠视网膜新生血管相对面积,定义为新生血管面积/视网膜总面积×100%;采用苏木素-伊红染色法观察突破视网膜内界膜的血管内皮细胞数量。结果OIR+DAPT组、OIR组和OIR+DMSO组小鼠视网膜中Notch1蛋白相对表达量分别为0.68±0.06、1.00±0.00和1.03±0.08,Hes1蛋白相对表达量分别为0.70±0.08、1.00±0.00和1.02±0.07,组间总体比较差异有统计学意义(F=70.62、53.65,均P<0.01)。OIR+DAPT组小鼠视网膜中Notch1和Hes1蛋白相对表达量均明显低于OIR组和OIR+DMSO组,差异均有统计学意义(均P<0.01)。OIR+DAPT组、OIR组和OIR+DMSO组小鼠视网膜中Arg-1蛋白相对表达量分别为1.49±0.12、1.00±0.00和0.94±0.07,iNOS蛋白相对表达量分别为0.74±0.07、1.00±0.00和1.04±0.10,组间总体比较差异均有统计学意义(F=89.32、31.63,均P<0.01),与OIR组和OIR+DMSO组比较,OIR+DAPT组小鼠视网膜中Arg-1蛋白相对表达量明显升高,iNOS蛋白相对表达量明显下降,差异均有统计学意义(均P<0.01)。OIR+DAPT组、OIR组和OIR+DMSO组小鼠视网膜新生血管相对面积分别为(8.82±2.71)%、(22.32±5.34)%和(20.27±3.36)%,突破内界膜的血管内皮细胞数分别为38.17±3.29、60.83±5.11和58.67±4.75,总体比较差异均有统计学意义(F=33.72、39.44,均P<0.01)。与OIR组和OIR+DMSO组比较,OIR+DAPT组小鼠视网膜新生血管相对面积缩小,突破视网膜内界膜的血管内皮细胞数较少,差异均有统计学意义(均P<0.01)。结论玻璃体腔注射DAPT可抑制OIR小鼠视网膜新生血管形成,其作用主要是通过抑制Notch1信号通路活化,进而促使M1型视网膜小胶质细胞向M2型转化来实现。
简介:摘要目的探讨血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)治疗老年缺血性心肌病的疗效及安全性。方法选取我院2017年1月至2018年12月收治的老年缺血性心肌病患者共120例,按照治疗方法的不同分为对照组(59例)和观察组(61例),分别在常规治疗基础上给予马来酸依那普利和沙库巴曲缬沙坦治疗,比较两组治疗前后血脂指标、血压指标、脑钠肽(BNP)、6 min步行测试(6MWT)、超声心动图指标、肱动脉内皮依赖性舒张功能(FMD)、颈动脉内膜中层厚度(CIMT)及不良反应发生率。结果两组治疗后血脂指标和血压水平均显著低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05);但两组治疗后以上指标组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12周后,观察组BNP、6MWT水平及左室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)均显著优于对照组[(103.50 ± 23.95)ng/L比(175.20 ± 37.24)ng/L、(493.47 ± 92.54)m比(411.42 ± 61.09)m、(44.95 ± 5.89)%比(41.54 ± 4.21)%、(149.59 ± 33.26)mm比(143.24 ± 34.25)mm],观察组肱动脉FMD水平显著高于对照组[(15.14 ± 2.52)%比(9.25 ± 1.12)%],同时观察组CIMT水平显著低于对照组[(1.01 ± 0.28)mm比(1.32 ± 0.25)mm],差异均有统计学意义(P<0.05)。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论ARNI治疗老年缺血性心肌病可有效改善心脏功能,提高运动耐力,增强血管扩张功能,且并未加重药物不良反应。
简介:摘要目的探讨脯氨酰顺反异构酶1(Pin1)及其抑制剂胡桃醌(Juglone)对肺动脉高压(PAH)的影响及作用机制。方法将8周龄雄性SD大鼠按随机数目表法分配原则分为3组:正常对照组(Con)、PAH组、Juglone组,每组8只。野百合碱建立大鼠PAH模型。Juglone组在造模14 d后开始给予Juglone干预,4周后测定右心室收缩压(RVSP),处死动物并取材,计算右心肥厚指数(RVHI)。苏木精-伊红(HE)染色观察肺血管病理学改变;免疫荧光染色检测Pin1在PAH中的表达;蛋白印迹法(Western blot)检测腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)及S期激酶相关蛋白(Skp2)/p27通路蛋白的表达。多组间均数比较采用单因素方差分析。结果PAH组大鼠体重低于Con组[(303.11±20.41) g比(418.83±26.77) g,q=12.912,P<0.01],而RVSP及RVHI则高于Con组[(39.83±2.31) mmHg、(40.49±3.12)%比(17.03±2.12) mmHg、(23.52±1.61)%,q=28.291、16.105,P<0.01];Juglone组大鼠体重高于PAH组[(349.73±21.96) g比(303.11±20.41) g,q=5.204,P<0.01],RVSP及RVHI则低于PAH组[(26.89±1.92) mmHg、(31.40±3.76)%比(39.83±2.31) mmHg、(40.49±3.12)%,q=16.063、8.637,P<0.01]。免疫荧光染色结果显示PAH组Pin1表达高于Con组[(8.39±0.19)%比(3.32±0.26)%,t=13.000,P<0.01]。HE染色结果显示,PAH组肺小动脉管壁增厚,Juglone干预后肺小动脉壁厚度减轻。Western blot结果显示,Con组α-SMA和Pin1的表达低于PAH组(1.02±0.04、1.00±0.07比2.21±0.07、3.37±0.04,t=14.976、27.427,P<0.01)。PAH组p-AMPK表达低于Con组(0.52±0.02比1.00±0.04,F=25.771,P<0.01),Juglone组p-AMPK表达高于PAH组(0.65±0.04比0.52±0.02,F=6.972,P<0.01);PAH组Skp2表达高于Con组(4.05±0.12比1.00±0.07,F=51.213,P<0.01),Juglone组Skp2表达低于PAH组(2.91±0.08比4.05±0.12,F=19.093,P<0.01);PAH组p27表达低于Con组(0.55±0.03比1.00±0.02,F=28.937,P<0.01),Juglone组p27表达高于PAH组(0.75±0.03比0.55±0.03,F=13.051,P<0.01)。结论Pin1在PAH肺组织中过表达,并参与肺血管重构过程。Pin1抑制剂胡桃醌通过激活AMPK从而调控Skp2/p27信号通路抑制肺血管重构。
简介:摘要放射治疗是目前临床上最常用的治疗癌症的手段之一,但其仍存在辐射剂量高、正常组织不良反应大,以及肿瘤细胞的放疗耐受等缺点。因此,寻求安全有效的放疗增敏剂以提高肿瘤细胞对辐射的敏感性一直是放疗研究的热点。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDACIs)是一类表观遗传学修饰剂,除了其固有的抗癌特性外,还能调节肿瘤细胞对电离辐射和紫外线辐射敏感性。本文在查阅文献基础上,重点阐述了HDACIs增强肿瘤细胞辐射敏感性的不同分子机制以及对肿瘤细胞的选择性杀伤作用。
简介:摘要肾性贫血是慢性肾脏病最常见的并发症,主要发病原因为体内促红细胞生成素(EPO)缺乏。低氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)可直接调控EPO基因转录表达,促进红细胞生成,其稳定性由对氧敏感的脯氨酸结构域(prolyl hydroxylase domain,PHD)的羟化状态决定。近年来,多种低氧诱导因子-脯氨酸羟化酶抑制剂(hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitors,HIF-PHIs)被成功开发,并相继完成了临床试验,有望成为新一代肾性贫血治疗药物,其中罗沙司他(roxadustat,FG-4592)已在中国获准上市。本文主要综述HIF-PHIs在肾性贫血治疗中的研究进展。