简介：摘要目的通过对1个家族性血尿家系进行遗传变异筛查，为家族性血尿病变提供遗传线索和证据。方法本研究纳入的研究对象为1个4代含20名成员的家族性血尿家系。对该家系进行临床资料和实验室检查结果的收集和整理，留取家系中11名成员的外周血并用盐析法提取DNA用于遗传分析。首先选取包括先证者在内的3名家系成员进行全外显子组测序，根据2015年美国医学遗传学与基因组学学会发布的序列变异解读指南进行遗传变异筛选。继而在家系成员中对筛选出的遗传变异位点进行实时荧光定量PCR和Sanger测序验证。结果该家系中6名女性患者有持续性血尿，2人因肾衰竭去世，2人因肾脏以外疾病去世，2人维持肾功能稳定。肾功能稳定2人中1人肾活检病理诊断为IgA肾病，电镜提示弥漫性基底膜病变，不除外Alport综合征。基因检测在家系中发现COL4A4基因（RefSeq NM_000092）的两个点突变，7号外显子c.G446T:p.G149V的变异，以及20号外显子c.G1249A:p.G417R的变异。结论通过对1个家族性血尿家系开展基因检测，发现COL4A4基因的两个新突变（7号外显子c.G446T:p.G149V和20号外显子c.G1249A:p.G417R的变异）与家族性血尿表型相关联。

简介：摘要目的本研究旨在探讨Delta-like配体蛋白1（delta-like ligand protein-1，DLL1）基因的两个SNP位点rs2738822（C>T）、rs9459988（T>G）及基因表达对乳腺癌新辅助化疗后骨髓抑制的影响。方法选择在临沂市人民医院首次就诊并接受新辅助化疗的乳腺癌患者作为研究对象，其中重度骨髓抑制90例，轻度骨髓抑制72例。收集患者的一般人口学特征和实验室检测指标。采用毛细管电泳和片段分析（SNaPshot）技术对DLL1基因的两个SNP位点rs2738822、rs9459988进行基因分型。采用定量实时荧光定量聚合酶链式反应（quantitative reverse transcription polymerase chain reaction，qRT-PCR）检测法测定DLL1基因mRNA相对表达量。结果对于DLL1基因rs2738822位点，严重骨髓抑制组和轻度骨髓抑制组的基因型分布差异有统计学意义（χ2=8.622，P=0.013）；相对于CC基因型，CT和TT基因型携带者发生严重骨髓抑制的风险均更高，OR值分别为2.746（1.335~6.882）和3.054（1.282~8.143）；显性模型结果显示，TT或CT携带者发生严重骨髓抑制的风险显著高于CC基因型患者，OR值为2.976（1.231~4.963）。对于rs9459988位点，严重骨髓抑制组和轻度骨髓抑制组的基因型分布差异无统计学意义（χ2=2.149，P=0.342）。显性模型结果表明，TG或GG携带者发生严重骨髓抑制的风险显著高于TT携带者，OR值为2.046（1.053~5.611）。严重骨髓抑制者DLL1基因mRNA相对表达量为1.15±0.23，显著低于轻度骨髓抑制者2.64±0.51（t=6.381，P<0.001）。对于rs2738822位点，随着T等位基因的增加，DLL1基因mRNA相对表达量逐渐降低（P<0.05）；对于rs9459988位点，携带突变等位基因G患者的DLL1基因mRNA相对表达量也显著低于野生型CC携带者（P<0.05）。结论DLL1基因rs2738822和rs9459988突变与乳腺癌新辅助化疗后严重骨髓抑制的发生有关，可作为预测乳腺癌患者新辅助化疗骨髓抑制程度的遗传标志。

简介：摘要缺血性脑卒中(IS)是脑卒中的主要亚型，它是一种复杂的多基因疾病，由多种环境因素和遗传因素共同影响，因此了解IS的遗传危险因素是阐明IS发病机制、优化预防策略、确定新的治疗靶点的重要步骤。2012年和2015年2项全基因组关联研究(GWAS)结果显示在染色体6p21.1区存在与IS发病相关的风险位点，但后续的重复验证研究结果却存在争议，而且染色体6p21.1区遗传变异影响IS易感性的生物学功能和分子机制的探索目前尚处于初始阶段。本文对染色体6p21.1区遗传变异与IS易感性之间的关联研究进行综述，以期进一步阐明其在IS中的作用机制，从而为IS的防治提供理论依据。

简介：摘要目的调控型数量性状位点（regQTL）理论可以帮助研究者从三维角度评估单核苷酸多态性（SNPs）对重要生物信号的调控作用。本研究拟探讨regQTL-SNPs对肺癌易感性的影响。方法基于regQTL理论，利用已知的肺癌regQTL-SNPs数据库，筛选出全基因组关联研究（GWAS）报道的肺癌易感区域中发挥regQTL功能的SNPs。并通过两阶段病例-对照研究（初筛阶段：2 331例肺癌病例和3 077例健康对照；验证阶段：626例肺癌病例和667例健康对照），进一步明确上述regQTL-SNPs与肺癌易感性的关联。结果在肺癌GWAS已报道的易感区域中，共筛选出8个regQTL-SNPs。人群易感性分析的初筛阶段，研究结果显示3个regQTL-SNPs与肺癌的发病风险存在统计学关联（P<0.05），验证阶段结果显示，位于ADRA1A基因上的rs6998591突变等位基因T可以显著增加肺癌的发病风险（相加模型：OR=1.33，95%CI：1.01~1.74，P=0.040），而位于ACTA2基因上的rs11202916突变等位基因G可以明显降低肺癌的发病风险（隐性模型：OR=0.71，95%CI：0.52~0.96，P=0.026）。分层分析结果显示，rs6998591的突变等位基因T显著增加肺鳞癌的发病风险（相加模型：OR=1.53，95%CI：1.01~2.32，P=0.043），而rs11202916的突变等位基因G显著降低肺腺癌的发病风险（相加模型：OR=0.83，95%CI：0.69~0.98，P=0.031）。基因环境交互作用分析显示携带rs6998591突变等位基因T且吸烟的个体与不携带rs6998591突变等位基因T且不吸烟的个体相比，肺癌的发病风险增加235%（OR=3.35，95%CI：2.10~5.34，P<0.001）。结论肺癌GWAS已报道的易感区域中存在2个发挥regQTL功能的SNPs，并且可以显著影响肺癌的易感性。

简介：摘要胎儿拷贝数变异(CNV)是指长度>1 kb的DNA片段的拷贝数增加或者减少，也包括亚显微水平的染色体片段缺失和重复。CNV所导致的胎儿疾病，被统称为微缺失/微重复综合征(MMS)。通过染色体微阵列分析(CMA)或者CNV测序等技术，可以准确、快速检测出CNV、染色体数目异常，以及嵌合比例≥30%嵌合体，可使MMS检出率相较于染色体核型分析提高1.0%～1.7%。由于在胎儿期多数疾病尚无明显和特征性的影像学异常表现，对胎儿致病性CNV(pCNV)进行判断及其遗传咨询，成为目前产前诊断领域的难点。对于胎儿pCNV判断原则包括：①不能仅凭借CNV片段长度判断pCNV，还需要结合其所处位置、所包含基因突变数量、所包含基因是否具有剂量效应进行评估，一般应进一步检测亲代染色体核型、亲代CNV和结合亲代临床表型等综合评估；②片段长度<1 Mb且亲代中携带相同CNV的胎儿CNV致病作用有限，而对于≥1 Mb的新发突变CNV，则意味着其致病风险更高；③同等大小CNV比较时，缺失型CNV的临床影响比重复型更大。可借助ClinGen网站CNV评分系统，快速判断胎儿pCNV，若CNV评分≥0.99，则判定为pCNV；评分为0.9～0.98，则为疑似pCNV(LpCNV)；评分为-0.89～0.89，则为临床意义未明(VUS) CNV；评分为-0.98～-0.9，则为疑似良性(LB) CNV；评分≤-0.99，则为良性CNV。正常人群中广泛存在着良性CNV，部分pCNV的临床表现可能并不严重，仅当确诊胎儿具有可导致死亡或严重出生缺陷的pCNV时，临床应建议孕妇及时终止妊娠，防止重大出生缺陷患儿出生。

简介：无

简介：摘要目的分析一个X连锁显性遗传Alport综合征家系COL4A5基因的移码突变谱及临床表型，为该病的基因诊断和家系咨询提供基础。方法应用二代测序技术进行基因检测，用Sanger测序对变异位点进行验证。采用病理及免疫荧光方法分别检测患者肾脏基底膜变化及COL4A5蛋白表达情况。结果患者肾损害逐渐进展，出现肉眼血尿、蛋白尿、肾病综合征等症状，病理检测发现基底膜弥散厚薄不均，免疫荧光检测COL4A5蛋白无表达。二代测序和Sanger测序结果提示先证者COL4A5基因第41外显子存在c.3706delC(p.1236Pfs*69)的缺失变异；其母亲及两个弟弟均发现该变异。结论报道了一个X连锁显性遗传Alport综合征家系，经基因变异筛查分析发现Ⅳ型胶原蛋白α5链的一个新的致病性基因变异，为该X连锁遗传性肾炎家系的分子诊断及临床分析提供了依据。

简介：摘要目的对一个智力障碍家系进行临床表征及基因变异分析，并探讨其发病的分子机制。方法先证者因智力障碍于2019年12月就诊于漯河市中心医院，收集家系4人外周血，采用全外显子测序对先证者和家系成员进行致病基因变异筛查，选取有临床意义的变异位点；采用PCR反应和Sanger测序对变异位点进行验证分析，并结合有关数据库对变异位点进行分析。结果全外显子测序结果筛查到ARX基因c.1162A>G（p.Lys388Glu）与该家系患者表型共分离。Sanger测序结果与外显子组测序结果一致，母亲为该变异的携带者。该变异在健康人群中无突变频率报道，且多种生物信息学软件预测为有害突变，结合OMIM数据库表型分析，ARX基因c.1162A>G（p.Lys388Glu）导致的表型与患者表型吻合。结论ARX c.1162A>G（p.Lys388Glu）可能是导致该家系患者智力障碍的原因，该变异在国内尚未见报道。

简介：摘要目的对1例前脑无裂畸形患儿的SIX3基因进行变异分析，明确其可能的致病原因，为临床诊断提供依据。方法提取DNA样本，应用高通量测序技术对患儿进行基因变异分析，并用Sanger测序进行家系验证。结果MRI提示叶状前脑无裂畸形伴胼胝体部分缺如。基因检测结果显示患儿SIX3存在c.517 C>G(p.His173Asp)杂合变异，父母均为野生型。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南，SIX3基因c.517 C>G变异判定为致病变异(PS2+PM1+PM2+PM5+PP3)。结论SIX3基因c.517 C>G变异可能是患儿的致病原因，分子遗传学检查可为临床诊断提供依据。

简介：摘要目的通过临床表型分析、NHS基因变异检测明确1个Nance-Horan综合征家系的致病原因，为临床诊断提供依据。方法提取先证者及其母亲、外祖父母外周血基因组DNA，进行先天性白内障相关基因的高通量技术测序。根据美国医学遗传学与基因组学学会( American College of Medical Genetics and Genomics ，ACMG)遗传变异分类标准与指南判断变异位点的致病性，并进行Sanger测序验证。提取先证者母亲mRNA，用逆转录-PCR检测其转录水平的表达；用短串联重复序列分析其亲缘关系。结果先天性白内障相关基因检测结果显示先证者NHS基因存在c.766dupC(p.Leu256Profs*21)半合子变异，母亲NHS基因存在c.766dupC杂合变异，表型正常的外祖父母及100名表型正常的对照中均未检测到该变异，HGMD等数据库未见该变异的报道。根据ACMG遗传变异分类标准与指南，NHS基因c.766dupC(p.Leu256Profs*21)变异被判定为致病性变异(PVS1+PM2+PM6+PP4)。结论c．766dupC变异可能为该Nance-Horan综合征家系的致病原因。

简介：摘要目的观察一个纯合变异导致遗传性蛋白S缺陷症家系的临床特征，分析其PROS1基因的突变情况。方法采集先证者及其家系成员（3代6名）血标本，检测蛋白S水平，对先证者及家系成员进行PROS1基因筛查。PCR法扩增PS基因（PROS1基因）的15个外显子、侧翼序列及3′、5′非翻译区，PCR产物纯化后直接DNA测序。结果6名家系成员中5例确诊存在遗传性蛋白S缺陷症，先证者表现肺栓塞，其他患者尚未出现明显血栓事件。基因分析发现先证者第1外显子启动子区存在c.-168C>T纯合变异，其父亲、母亲、弟弟和儿子均为c.-168C>T杂合变异，妻子为野生型。结论本家系发现PROS1 c.-168C>T基因变异导致遗传性蛋白S缺陷症。遗传性蛋白S缺陷症是一种临床表现多变的易栓症，可反复出现深静脉血栓和（或）肺栓塞，需引起临床高度重视。

简介：摘要目的对1个遗传性多发性骨软骨瘤家系进行基因变异检测，明确其可能的致病原因。方法提取先证者及其家系成员的外周血基因组DNA，用二代测序技术(next generation sequencing，NGS)筛查先证者EXT1/EXT2编码区及邻近内含子序列，对疑似致病变异进行先证者及家系成员Sanger测序和酶切验证。结果NGS检测结果显示先证者EXT1基因第10外显子存在c.1911C>A杂合无义变异，Sanger测序验证家系中先证者及父亲均检测到该变异，而先证者三姐及对照均未携带该变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南，判定EXT1基因c.1911C>A变异为致病性变异(PVS1+PM2+PP1)。结论EXT1基因的c.1911C>A可能是该家系的致病原因，该变异的检出拓展了遗传性多发性骨软骨瘤的基因变异谱。

简介：摘要目的分析5个ACAN基因变异致身材矮小家系的临床特征及遗传学特点。方法回顾性分析5例ACAN基因变异致身材矮小患儿的临床特征及基因检测结果，并查阅万方、中国知网(CNKI)、PubMed等数据库，结合相关文献进行总结。结果5个家系中患儿的共同临床特征为身材矮小，均为家系遗传，共检测到5种基因变异：c.6122dupT(p.Val2042Argfs*6)，c.4790-4792TGG(p.Val1597del)，c.630-1G>A，c.23delT及c.2026+1G>A。结论ACAN基因杂合变异患儿除了身材矮小未见其他系统受累，部分患儿短期生长激素治疗有效。

简介：摘要目的对2例AGL基因变异导致糖原累积症Ⅲ型(glycogen storage disease type Ⅲ，GSD Ⅲ)患儿的临床特征与遗传学进行分析，明确其可能的致病原因。方法应用医学外显子组家系检测对患儿及双亲进行基因检测，并通过相关生物信息学预测分析变异的生物学危害性。结果基因检测结果显示两例患儿AGL基因均发生了复合杂合变异，患儿1的AGL基因存在c.1423+1G>A和c.3701-2A>G复合杂合变异，患儿2的AGL基因存在c.4213_4214insA(p.Glu1405Glufs*17)和c.3589-3C>G复合杂合变异，结合生物信息学预测分析3个剪接位点变异均影响正常的剪接。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南，AGL基因c.1423+1G>A、c.3701-2A>G和c.4213_c.4214insA变异均评定为致病(PVS1+PM2+PM3，PVS1+PM2+PM3，PVS1+PM2+PP5)，c.3589-3C>G变异评级为意义不明(PM2+PM3+PP3)。结论AGL基因复合杂合变异可能是导致两例患儿发病的原因，新变异的检出拓展了AGL基因的变异谱。

简介：无

简介：摘要目的应用潜在类别模型分析ARID1A基因低频变异与原发性肝癌的关系。方法根据基因的不同功能区域将ARID1A基因低频变异进行合并，应用潜在类别模型分析合并后的ARID1A基因低频变异得到分类潜变量，采用logistic回归分析ARID1A基因低频变异与肝癌发生之间的关系。结果潜在类别模型将ARID1A基因低频变异人群分为3类，类别1主要为基因未突变人群，占比94.2%(2 452/2 603)；类别2主要为基因转录调控功能区突变人群，占比4.8%(124/2 603)；类别3主要为基因外显子突变人群，占比1.0%(27/2 603)。以类别1人群作为参照，转录调控功能区基因突变可降低肝癌的发生风险(OR为0.601，95% CI为0.364～0.992, P＝0.046)。结论潜在类别模型可识别肝癌相关基因低频变异，潜在类别模型可推广应用于更多复杂疾病相关低频变异的遗传关联研究。

简介：摘要目的应用潜在类别模型分析ARID1A基因低频变异与原发性肝癌的关系。方法根据基因的不同功能区域将ARID1A基因低频变异进行合并，应用潜在类别模型分析合并后的ARID1A基因低频变异得到分类潜变量，采用logistic回归分析ARID1A基因低频变异与肝癌发生之间的关系。结果潜在类别模型将ARID1A基因低频变异人群分为3类，类别1主要为基因未突变人群，占比94.2%(2 452/2 603)；类别2主要为基因转录调控功能区突变人群，占比4.8%(124/2 603)；类别3主要为基因外显子突变人群，占比1.0%(27/2 603)。以类别1人群作为参照，转录调控功能区基因突变可降低肝癌的发生风险(OR为0.601，95% CI为0.364～0.992, P＝0.046)。结论潜在类别模型可识别肝癌相关基因低频变异，潜在类别模型可推广应用于更多复杂疾病相关低频变异的遗传关联研究。

简介：无

简介：摘要目的对4个耳聋家系进行遗传性耳聋基因变异的筛查，为家系遗传咨询与产前诊断提供依据。方法应用二代测序技术对家系先证者进行耳聋基因检测，并对可疑基因变异采用Sanger双向测序对先证者及家系成员进行验证，确定可疑致病变异后，对3个家系高危胎儿进行产前诊断。结果家系1先证者检测到TMC1基因c.100C>T(p.R34X)和c.642＋4A>C复合杂合变异，家系2先证者检测到TMC1基因c.582G>A(p.W194X)和c．589G>A(p.G197R)复合杂合变异，家系3先证者检测到TMC1基因c.1396_1398delAAC和c.1571T>C(p.F524S)复合杂合变异，家系4先证者检测到TMC1基因c.2050G>C(p.D684H)纯合变异，4个家系先证者父母均为携带者，其中c.642＋4A>C、c.1571T>C(p.F524S)变异位点既往未见报道；产前诊断结果显示3个家系胎儿均不是患者，出生后随访至2019年9月，听力未见异常。结论TMC1基因变异是4个耳聋家系的可能致病原因，分子生物学的发现增加了对TMC1基因功能的认识并丰富了人类基因变异数据库，为家系遗传咨询和产前诊断提供了依据。

简介：摘要目的探讨1个Alport综合征家系的遗传学病因。方法采用高通量测序和Sanger测序法检测先证者COL4A3、COL4A4、COL4A5基因，并在家系其他成员及100名对照进行Sanger验证。结果先证者及其双胞胎弟弟COL4A4基因均存在c.4953G>A(p.Trp1651*)和c.4623C>A(p.Tyr15411*)复合杂合变异。先证者父亲携带c.4953G>A杂合变异，先证者母亲携带c.4623C>A杂合变异。100名正常对照中均未检出这两个变异，经文献检索也未见相关报道。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异标准与指南，COL4A4基因c.4953G>A(p.Trp1651*)变异和c.4623C>A(p.Tyr1541*)变异均判定为致病性变异(PVS1+PM2_supporting+PP1)。结论COL4A4基因的c.4953G>A和c.4623C>A复合变异可能是该家系患者的致病原因，新变异的检出丰富了COL4A4基因的变异谱。