简介：摘要胰腺导管腺癌(PDAC)的发病率正在上升，预计将成为我国第二大癌症死亡原因。尽管人们对PDAC的了解取得了重大进展，但PDAC患者的生存率仍不尽如人意。PDAC的独特之处在于其明显的增生性改变，产生了一个由免疫细胞组成的大间质空间，包括免疫细胞、生长因子、细胞外基质和成纤维细胞，构成了肿瘤微环境(TME)，可占肿瘤的15%～85%。TME在PDAC的肿瘤进展和化疗耐药中起着重要的作用，虽然对PDAC有许多有希望的靶点，利用TME使其进入早期临床试验，但尚无显著改善临床结果的治疗方案。目前正在研究多种靶向治疗方法有可能更好地结合基质耗竭、药物输送和免疫调节，从而在延长PDAC患者生存期方面取得进展。本综述将围绕TME免疫细胞、生长因子、细胞外基质和成纤维细胞以及TME成分产生的治疗靶点的研究进行讨论。

简介：无

简介：摘要缺血性卒中是一类具有高发病率、高死亡率和高致残率的脑血管病，给社会带来巨大的医疗负担。长链非编码RNA(long non-coding RNA, lncRNA)H19与缺血性卒中后的氧化应激、炎症反应、细胞凋亡、自噬以及神经发生等病理生理学机制有着密切的联系，近年来受到广泛关注。文章对lncRNA H19参与缺血性卒中的病理生理学机制进行了综述，以期为缺血性卒中的诊断及治疗提供新的思路。

简介：摘要驱动酒精性肝病发病机制的关键因素至今尚不完全明晰。目前认为，乙醇及其中间代谢物乙醛的直接毒性作用可引起氧化应激、线粒体损伤、脂肪生成、营养不良和内毒素从肠道中渗漏等，这些因素均参与了酒精性肝病的发生及进展。在诸多已被揭示的致病因素中，免疫学机制占有重要地位，而免疫细胞及炎性介质在其中发挥的作用引人关注。现对酒精性肝病形成、发展中参与的先天及适应性免疫反应的特定免疫细胞作用机制新进展进行总结及评述，呈现潜在治疗靶点及相关新药临床试验开展情况，提升临床实践中对酒精性肝病分子机制及治疗期待的再认识。

简介：摘要目的探讨微小RNA(miR)-497在胶质瘤细胞中表达及调控Wnt3a基因靶点抑制胶质瘤细胞增殖的影响。方法病毒载体质粒pLVTHM、元件质粒PsPAXZ和pMDZ.G 3个质粒共同组成慢病毒包装系统。重组质粒pGL3-WNT3a-wt 3’端非编码区(3’UTR)/pGL3-WNT3a-mut 3’UTR与miR-497共转染胶质瘤细胞株U251，检测处理组与对照组荧光素酶活性的变化，验证Wnt3a是miR-497作用靶点。反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)和蛋白质印迹法(Western blot)检测胶质瘤细胞株U251转染miR-497后Wnt3a基因在mRNA和蛋白表达。荧光定量PCR检测胶质瘤细胞株U251感染病毒LV-miR-497后表达变化。噻唑蓝(MTT)检测胶质瘤细胞株U251感染病毒LV-miR-497和/或瞬时转染Wnt3a质粒后细胞生长曲线。结果荧光素酶实验验证miR-497与Wnt3a的3’UTR野生型结合位点(WT)，与突变型Wnt3a质粒转染的U251细胞比较，野生型质粒转染细胞的荧光素酶活性显著降低。miR-497在mRNA和蛋白水平抑制Wnt3a的表达，miR-497与Wnt3a呈负相关，两组有差异统计学意义(0.95±0.23、0.31±0.09，P<0.05)。慢病毒载体转染miR-497建立稳定细胞株，与对照组比较，LV-miR-497转染后miR-497高表达，差异有统计学意义(0.86±0.14、8.51±1.32，P<0.05)。MTT检测胶质瘤细胞转染miR-497后增殖，结果提示过表达miR-497能够抑制胶质瘤细胞的生长，3组差异有统计学意义(0.78±0.41、0.54±0.22、0.60±0.09，P<0.05)。LV-miR-497处理的U251细胞比用LV-ctrl处理的细胞形成更小和更少的集落，3组差异有统计学意义(0.67±0.35、0.61±0.14、0.59±0.11，P<0.05)。结论miR-497直接作用Wnt3a基因靶点，高表达miR-497抑制肿瘤细胞增殖。

简介：摘要药物治疗是控制和逆转2型糖尿病的主要手段之一，常用的口服降糖药物(OHA)包括二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶4抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂和中草药等，其作用机制各不相同。肠道菌群是降糖药物的重要作用靶点，多种OHA可通过调节肠道菌群，降低细菌脂多糖含量，保护肠道粘膜屏障完整性，增加短链脂肪酸的生成，影响胆汁酸循环，从而降低炎症反应，缓解胰岛素抵抗，保护胰岛β细胞功能，发挥改善代谢功能的作用。

简介：摘要目的与传统非精准定位左侧背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）相比，探索精准定位是否可以提高重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治疗抑郁症的疗效，以及右侧眶额叶（right orbital frontal cortex，rOFC）靶点的疗效。方法将2018年1月至2021年3月在上海市精神卫生中心招募的符合DSM-Ⅳ抑郁症诊断标准的患者分为3组：非精准DLPFC组（19例）作为对照组，精准DLPFC组（19例）和rOFC组（14例）作为试验组。3组在基线和10次rTMS治疗后接受HAMD17和HAMA评估，以HAMD17有效率为主要评估指标，以HAMD17和HAMA减分、减分率等为次要评估指标，采用卡方检验或方差分析比较3组rTMS治疗的疗效差异。结果基线时3组HAMD17和HAMA评分差异均无统计学意义。rTMS治疗后，3组HAMD17有效率差异有统计学意义（χ²=6.86，P=0.032），精准DLPFC组有效率（74%）显著高于非精准DLPFC组（32%，χ²=6.76，P=0.011），而与rOFC组（57%）比较差异无统计学意义（χ²=2.16，P=0.133），非精准DLPFC组和rOFC组差异无统计学意义（χ²=0.99，P=0.266）。精准DLPFC组HAMD17减分最高，非精准DLPFC组与rOFC组相当，3组患者HAMD17减分差异接近有统计学意义（F=2.95，P=0.062）。3组HAMA减分、HAMA减分率和HAMD17减分率差异均无统计学意义。结论精准定位DLPFC可能是提高rTMS治疗抑郁症疗效的有效手段，rOFC靶点可能是rTMS治疗抑郁症的候选靶点。

简介：摘要近年来，白色脂肪棕色化成为肥胖及相关代谢疾病的潜在治疗靶点，但其具体机制尚未完全明确。研究发现抑制自噬可促进脂肪组织棕色化，改善肥胖及相关代谢性疾病。因此，本文综述了自噬在白色脂肪棕色化的作用，白色脂肪棕色化在机体代谢及心血管保护中的影响。

简介：摘要先天性血管瘤是一种良性的血管源性肿瘤，由相关的遗传学病因导致，可分为快速消退型、不消退型和部分消退型。3种亚型的临床表现与组织病理学特征各有异同。该文综述了先天性血管瘤的遗传学发病机制，并提出潜在的靶向治疗方向。回顾文献发现可能的突变位点为GNAQ/GNA11基因体细胞突变和MYH9基因新生种系突变，其中GNAQ/GNA11突变会导致第209位谷氨酰胺被替换，可通过RAS/MAPK/ERK和Hippo/YAP信号通路促进血管瘤的发生。因此，上述信号通路中的关键分子ERK/MEK和YAP在未来或可作为先天性血管瘤患者靶向治疗的潜在靶点，成为新的特异性治疗方式。

简介：摘要流感是由流感病毒引起的呼吸系统疾病，接种流感疫苗是预防流感的重要手段。疫苗的主要抗原是流感病毒表面蛋白血凝素和神经氨酸酶，但这两者都存在抗原漂移的现象，给疫苗设计带来巨大困难。广谱流感疫苗的候选抗原之一是高度保守的流感病毒基质蛋白2胞外域(matrix protein 2 ectodomain，M2e)。M2e在天然感染的情况下免疫原性较弱，但是可通过相关的佐剂、包裹材料和蛋白疫苗提高免疫原性。此文介绍了加强M2e免疫效果方式的研究以及M2e疫苗的临床研究进展。

简介：摘要非酒精性脂肪性肝病现已成为常见的肝脏代谢性疾病，但尚无公认获批的治疗药物上市，探索相关治疗药物迫在眉睫。多项研究结果显示肝脏特异性表达的甲状腺激素受体β在脂质代谢中发挥重要作用。针对甲状腺激素受体β开发的T3类似物和甲状腺激素受体β特异性激动剂，在多个研究结果中显示能抑制肝脏甘油三酯合成，增加肝脏胆固醇清除，减少脂质沉积，同时部分增加胰岛素敏感性，促进糖代谢，改善炎症，成为治疗非酒精性脂肪性肝病极具潜力的治疗药物。现对以甲状腺激素受体β为靶点治疗非酒精性脂肪性肝病的机制、临床研究及药物研发现状进行综述，以期提供治疗非酒精性脂肪性肝病的新思路。

简介：摘要目的探讨基于电极偏差的靶点矫正法在脑深部电刺激术(DBS)中对提高电极植入精确性的临床应用价值。方法回顾性分析2014年3月至2018年4月浙江大学医学院附属第二医院神经外科行丘脑底核DBS治疗的61例帕金森病患者的临床资料。其中，2014年3月至2017年3月应用DBS治疗患者42例(84侧电极)，为未矫正组，术后进行头颅MRI与CT融合并应用公式分别计算电极在X、Y、Z轴的偏差距离以及电极偏差值ΔP，并制定相应的靶点矫正规则；2017年4月至2018年4月纳入的19例患者(36侧电极)均参照此矫正规则进行靶点矫正，再行DBS治疗，为矫正组，术后复查头颅CT，并进行头颅MRI与CT融合后计算ΔP。将电极偏差程度按照ΔP≤1 mm、>1～2 mm、>2～3 mm和>3 mm进行划分。将电极植入靶点后无需术中调整定义为第1次穿刺成功。比较两组患者电极第1次穿刺成功率、ΔP以及电极偏差程度。结果两组患者手术均顺利完成，术后无致残、死亡等严重并发症，术后复查头颅CT结果均未见脑梗死或脑出血。未矫正组左侧ΔP为(1.6±0.9)mm，其中X轴向内移(0.1±0.9)mm，Y轴向后移(1.0±0.9)mm，Z轴向上移(0.5±0.5)mm；右侧ΔP中位数(上、下四分位数)为1.4(1.2，2.2)mm，其中X轴向内移(0.2±0.9)mm，Y轴向后移1.0(0.3，1.5)mm，Z轴向上移(0.4±0.5)mm，计算所得的靶点矫正规则为双侧Y轴向均向前增加1.0 mm，双侧Z轴向均向下增加0.5 mm。矫正组术中电极第1次穿刺成功率为94.4%(34/36)，与未矫正组的77.4%(65/84)比较，差异有统计学意义(χ2＝5.082，P＝0.024)。矫正组的左侧ΔP较未矫正组减小(t＝-3.507，P＝0.001)；但矫正组的右侧ΔP与未矫正组比较，差异无统计学意义(Z＝-1.646，P＝0.100)。矫正组与未矫正组比较，双侧电极偏差程度的差异均具有统计学意义(均P<0.05)。结论基于电极偏差的靶点矫正法可提高术中电极第1次穿刺成功率，减小电极位置的偏差，对提高DBS电极植入精确性有一定的临床应用价值。

简介：摘要嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法是通过基因重组技术改造患者或异体来源的T细胞，使其表达嵌合抗原受体(CAR)，并输注入患者体内后，可特异性识别肿瘤细胞抗原，从而杀伤肿瘤细胞。然而由于部分肿瘤细胞存在抗原逃逸，或是肿瘤相关抗原(TAA)表达水平和分布均存在异质性，使CAR-T细胞功效降低，进而导致疾病复发。目前研究结果表明，双靶点CAR-T免疫疗法可以提高CAR-T免疫疗法的有效性。近年，CAR-T免疫疗法在血液肿瘤治疗领域中取得了显著疗效。笔者拟就双靶点CAR-T免疫疗法在血液肿瘤中的研究最新进展进行阐述，旨在为CAR-T免疫疗法的改进及发展提供新的思路，探索更优的CAR-T免疫疗法。

简介：摘要目的探讨基于电极偏差的靶点矫正法在脑深部电刺激术(DBS)中对提高电极植入精确性的临床应用价值。方法回顾性分析2014年3月至2018年4月浙江大学医学院附属第二医院神经外科行丘脑底核DBS治疗的61例帕金森病患者的临床资料。其中，2014年3月至2017年3月应用DBS治疗患者42例(84侧电极)，为未矫正组，术后进行头颅MRI与CT融合并应用公式分别计算电极在X、Y、Z轴的偏差距离以及电极偏差值ΔP，并制定相应的靶点矫正规则；2017年4月至2018年4月纳入的19例患者(36侧电极)均参照此矫正规则进行靶点矫正，再行DBS治疗，为矫正组，术后复查头颅CT，并进行头颅MRI与CT融合后计算ΔP。将电极偏差程度按照ΔP≤1 mm、>1～2 mm、>2～3 mm和>3 mm进行划分。将电极植入靶点后无需术中调整定义为第1次穿刺成功。比较两组患者电极第1次穿刺成功率、ΔP以及电极偏差程度。结果两组患者手术均顺利完成，术后无致残、死亡等严重并发症，术后复查头颅CT结果均未见脑梗死或脑出血。未矫正组左侧ΔP为(1.6±0.9)mm，其中X轴向内移(0.1±0.9)mm，Y轴向后移(1.0±0.9)mm，Z轴向上移(0.5±0.5)mm；右侧ΔP中位数(上、下四分位数)为1.4(1.2，2.2)mm，其中X轴向内移(0.2±0.9)mm，Y轴向后移1.0(0.3，1.5)mm，Z轴向上移(0.4±0.5)mm，计算所得的靶点矫正规则为双侧Y轴向均向前增加1.0 mm，双侧Z轴向均向下增加0.5 mm。矫正组术中电极第1次穿刺成功率为94.4%(34/36)，与未矫正组的77.4%(65/84)比较，差异有统计学意义(χ2＝5.082，P＝0.024)。矫正组的左侧ΔP较未矫正组减小(t＝-3.507，P＝0.001)；但矫正组的右侧ΔP与未矫正组比较，差异无统计学意义(Z＝-1.646，P＝0.100)。矫正组与未矫正组比较，双侧电极偏差程度的差异均具有统计学意义(均P<0.05)。结论基于电极偏差的靶点矫正法可提高术中电极第1次穿刺成功率，减小电极位置的偏差，对提高DBS电极植入精确性有一定的临床应用价值。

简介：摘要妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders of pregnancy，HDP）不仅是一组妊娠疾病，该类患者产后心血管疾病风险明显增加。激活素A在HDP尤其是子痫前期的发生发展中发挥重要作用。该文将综述激活素A在HDP形成过程中的作用，以及其在HDP患者产后心功能障碍中扮演的角色。

简介：摘要新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）发生机制尚不清楚，肠上皮细胞Toll样受体4（toll-like receptor 4，TLR4）介导的TLR4信号通路被认为是激活NEC炎症风暴的关键因素。本文围绕TLR4信号通路及其上、下游信号靶点抑制，以及部分关键模式识别受体和特殊受体负调节TLR4信号通路与NEC的关系进行文献综述，旨在为NEC的干预提供研究思路。

简介：摘要目的通过网络药理学方法预测四君子汤治疗结直肠癌潜在的作用靶点及信号通路。方法利用TCMSP获得四君子汤的化学成分及作用靶点，结合Swiss Target Prediction网站进行靶标垂钓；通过TTD、OMIM、Drugbank和GeneCards数据库收集结直肠癌相关靶点。运用Venn图取药物和疾病交集靶点，并在Unitprot数据库查询靶标蛋白基因名，通过STRING在线数据库对二者交集的靶点蛋白构建蛋白相互作用网络（PPI），采用Cytoscape 3.7.1软件进行可视化处理。使用David网站进行GO功能富集分析和KEGG通路富集分析。结果获得四君子汤的有效成分134个，PPI包含125个靶点蛋白，关键蛋白包括TP53、AKT1、IL6等。经GO富集分析得到四君子汤治疗结直肠癌主要通过516个生物学过程，53个细胞组成和98个分子功能发挥作用。KEGG通路富集结果显示，四君子汤治疗结直肠癌的机制可能与PI3K-Akt信号通路、TNF信号通路、FoxO信号通路等相关。结论四君子汤主要通过调节TP53、AKT1、IL-6等关键蛋白，干预PI3K-Akt、TNF、FoxO等信号通路来治疗结直肠癌，体现了四君子汤治疗结直肠癌“中药多成分-多靶标-多通路”的特点。

简介：目的通过体外耐药肝癌细胞增殖抑制实验，证明双靶点突变蛋白Mur5S4TR针对X-连锁凋亡抑制剂(X-linkedinhibitorofapoptosis，XIAP)高表达的耐药肝癌细胞具有良好的增殖抑制效果，以获得有助提高临床疗效的新药物。方法使用Mur5S4TR对SK-HeP-1、HePG2、PLC/PRE/5、HeP3B、QGY-7701、HCCC-9810、RBE、Bel-7402、Li-7、SMMC-7721、HuH6、HuH7共12种耐药肝癌细胞进行体外增殖抑制实验.结果Mur5S4TR对12种耐药肝癌细胞的增殖抑制率呈正态分布，其增殖抑制率与英国国际标准物机构NIBSC提供的肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体标准物(Tumornecrosisfactorrelatedapotosisinducingligand)比对具有明显优势。结论本课题的研究证实Mur5S4TR对耐药肝癌细胞具有良好的增殖抑制作用，为耐药肝癌的治疗后续研究打下基础。

简介：摘要目的研究血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）构象与唑来膦酸的关系，揭示唑来膦酸抑制血管形成的机制。方法对唑来膦酸和VEGF结构进行预处理，模拟分子对接，精确筛选两者最佳的结合构象。细胞计数试剂盒（cell counting kit-8，CCK-8）法、体内、外血管生成、免疫荧光和蛋白质印迹法等方法检测不同浓度唑来膦酸（A组为0 μmol/L，B、C、D组分别为25、50和100 μmol/L）对人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cell，HUVEC）的增殖、血管形成及成血管相关分子的影响。结果靶蛋白VEGF构象上存在唑来膦酸结合位点，亲和能为-5.2 kcal/mol，由氨基酸Cys26，51，57等构成的疏水区域和A链（ASP34，SER50）、B链（CYS61、68，LEU66，GLY59）等构成的氢键结合区域组成。CCK-8结果显示，3~6 d各个时间点B、C、D组的A值均显著低于A组（P<0.05）；体外血管实验显示，B、C、D组出芽数［分别为（208±28）、（151±21）和（62±9）个］均显著低于A组［（276±30）个］（P<0.05）；体内血管实验显示，A组Matrigel凝胶/血浆荧光比值（0.003 1±0.000 3）显著高于B组（0.002 1±0.000 2）、C组（0.001 6±0.000 2）和D组（0.000 6±0.000 1）（P<0.05）；蛋白质印迹法结果显示，B、C、D组VEGF的表达量［分别为（0.72±0.11）、（0.41±0.07）和（0.24±0.04）］均显著低于A组（1.01±0.02）（P<0.05）；B、C、D组缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）的表达量［分别为（0.68±0.09）、（0.55±0.06）和（0.43±0.08）］均显著低于A组（0.96±0.04）（P<0.05）。结论唑来膦酸可抑制HUVEC细胞增殖、体内、外血管形成及VEGF/HIF-1α的表达。VEGF构象上存在与唑来膦酸结合位点，位于氨基酸的疏水区域和氢键结合区域，设计针对此位点的拮抗剂有潜在缓解唑来膦酸抑制血管生成的作用。

简介：摘要脊髓损伤严重影响患者胃肠功能并引发肠道菌群失衡，导致脊髓神经炎症加剧。近年来，随着“肠道菌群-肠-脑”轴理论的提出，肠道菌群在中枢神经与胃肠系统中的调节作用逐渐得到重视。尽管已有相当多的研究从不同角度关注脊髓损伤患者肠道菌群特征对脊髓神经功能修复的影响，但当前以肠道菌群为干预靶点治疗脊髓损伤的研究模式繁多，仍缺乏统一有效的临床治疗方法。笔者就脊髓损伤患者肠道菌群特征及以肠道菌群为靶点的治疗方法研究进展进行综述，为脊髓损伤的临床救治与基础研究提供参考。