简介:摘要:目的 探讨影响剪切波组织定量超声诊断仪测量肝纤维化成功率的因素及其临床意义。方法 选取我院2021年5月至2022年2月期间30例慢性肝炎患者用海斯凯尔FT7000 剪切波组织定量超声诊断仪进行109次肝脏硬度检测。其中16名受检者进行了3次系列检测,11名受检者进行了4次检测,1名受检者进行了5次检测,另2名进行了6次检测。对同一检测对象 ,由两位操作者分别检测或同一操作者分别进行检测 ,每次检测取10个检测值,取中位数为最终检测值。分析评价体重、性别、年龄、疾病状态等对检测成功率的影响 ,结果:失败率与疾病状况无关,但体重指数高将使成功率降低,女性成功率较男性低。对于肥胖人群、合并脂肪肝、既往有肝硬化并发症病史者,弹性值升高。结论: 剪切波组织定量超声诊断仪检测慢性肝病患者肝纤维化程度稳定性良好;高体脂量指数降低操作成功率;高弹性值可能预测肝硬化并发症及肝功能代偿状态
简介:摘要:肝脏超声检查可获得肝实质及包膜、肝内外血管及胆管形态学和功能学信息,具有便携、低成本、实时及无辐射等优点,在肝脏弥漫性(DLD)和局灶性病变(FLLs)筛查、诊断、监测、疗效评估和预后判断中发挥着不可替代的作用。然而,当前传统的超声评估方法主要依靠超声医生的主观经验,且提供的信息有限,不能满足当前精准医疗背景下肝脏疾病诊疗评估的需求。人工智能(AI)技术则能弥补传统超声的这些不足之处。影像组学是AI技术的重要组成部分,是一种新型的医学影像分析策略,旨在将医学影像转化为可挖掘的数字信息,并利用算法进行分析处理,从而实现病变诊断和预后预测。
简介:摘要纤维化疾病对人类健康所造成的负担越来越重,其效应细胞的来源一直是研究重点和难点。肺动脉内膜纤维化是慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)患者肺血管阻力增加、肺动脉压力上升的重要原因,但其效应细胞的具体来源尚不明确。循环纤维细胞作为一种肌成纤维细胞的来源在纤维化疾病中的作用日益受到关注,其分化的抑制剂已在动物模型和临床试验中有些探索,并展现出治疗纤维化疾病的潜力。循环纤维细胞极有可能也参与了CTEPH肺动脉内膜重塑,抑制纤维细胞的分化可能对CTEPH的发生发展具有潜在的预防和治疗作用。
简介:摘要观察扶正化瘀胶囊联合干扰素(INF-1b赛诺金)治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的疗效。方法将172例慢乙肝肝纤维化患者随机分为扶正化瘀胶囊组(FZ组)60例,INF-1b组(IFN组)43例和扶正化瘀胶囊联合INF-1b组(FZ+IFN组)69例。3组患者治疗0、24、48周及停药24周时检测血清肝纤维化指标水平,同时观察肝功、乙肝标志物、HBVDNA滴度和彩超影像变化等指标。结果FZ组、IFN组和FZ+IFN组。3组比较治疗第48周时FZ+IFN组治疗后,纤维化指标中的HA、LN、CIV、PCⅢ水平较治疗前显著下降(P值<0.05),FZ+IFN组与FZ组、IFN组治疗后得随访时比较PCⅢ、HA、CIV、LN水平也降低明显(P值<0.05)。在治疗48周时停药24周时FZ+IFN组HBeAg转阴率和HBVDNA转阴率高于FZ组(P值<0.05)。FZ+IFN组与IFN组同期比较差异无统计学意义(P>0.05)。FZ+IFN组门静脉内径与脾厚度减少幅度大于IFN和FZ组(P值<0.05)。
简介:摘要目的分析评价慢性乙肝肝纤维化采取复方甘草酸苷注射液联合丹参粉针治疗的临床疗效。方法选取我院在2016年1月—2017年12月收治的64例慢性乙肝肝纤维化患者作为研究的对象,按随机盲选法分成两组;其中,对照组32例单用复方甘草酸苷注射液治疗,观察组32例则采取复方甘草酸苷注射液联合丹参粉针治疗,进一步对两组临床治疗效果进行对比评价。结果在治疗总有效率方面,观察组为93.75%,和对照组的75.00%比较明显更高,两组数据差异具备统计学意义(P<0.05)。结论在临床中,针对慢性乙肝肝纤维化患者,采取复方甘草酸苷注射液联合丹参粉针治疗的临床疗效显著;因此,值得采纳及应用。
简介:摘要目的探讨人类免疫缺陷病毒(HIV)/丙型肝炎病毒(HCV)合并感染患者接受直接抗病毒药物(DAAs)治疗后病毒学、免疫学及肝纤维化指标长期变化特征。方法以2014年5月至2019年12月广州医科大学附属市八医院HIV/HCV合并感染患者为研究对象,观察DAAs结束治疗后144周随访期间病毒学应答率、外周血CD4+T淋巴细胞水平及肝纤维化血清学指标(APRI评分及FIB-4指数)变化。统计学方法采用Kruskal-Wallis检验。结果共103例患者纳入本研究,男性87例(87.5%),年龄中位数44岁,DAAs治疗结束后12周持续病毒学应答(SVR12)率达97.6%,整个随访过程SVR至少95.9%。与基线相比,CD4+T淋巴细胞计数治疗结束后12周(Z = -2.283,P = 0.022)、24周(Z = -3.538,P < 0.001)、48周(Z = -3.297,P = 0.001)、96周(Z = -3.562,P < 0.001)以及144周(Z = -2.842,P = 0.004)均显著升高。DAAs治疗第4周时,APRI评分(Z = -6.394,P < 0.001)和FIB-4指数(Z = -2.528,P = 0.011)即较基线显著下降,之后它们一直维持在较低水平,但未进一步下降。结论HIV/HCV合并感染者经DAAs治疗后可长期保持较高SVR,获得良好免疫重建,并明显改善肝纤维化。
简介:摘要目的对比MR弹性成像(MRE)、钆塞酸二钠(Gd-EOB-DTPA)动态增强MRI(DCE-MRI)在定量评估实验兔早期肝纤维化(LF)分期的诊断效能。方法2019年4月至12月间,选取200只健康、纯种新西兰大白兔,随机区组分组法分为LF组(n=160)和对照组(n=40)。对LF组采用皮下注射50% CCL4油溶液构建LF模型,对照组注射等量生理盐溶液,第4、5、6、16周末随机选取40只LF组和10只对照组实验兔进行MRI扫描,包括MRE和DCE-MRI扫描,获得定量参数肝脏弹性硬度值(LS)、容积转运常数(Ktrans)、反流速率常数(Kep)、血管外细胞外间隙容积分数(Ve)、血浆容积分数(Vp)。扫描后处死动物进行肝脏组织病理学检查,依据Scheuer分期标准进行LF分期。采用单因素方差分析比较不同LF分期间各定量参数的差异,以Spearman相关评价各定量参数与LF分期的相关性,使用ROC曲线评估各定量参数对LF分期的诊断价值。结果本研究共纳入150只兔,F0期32只、F1期32只、F2期35只、F3期30只、F4期21只。不同LF分期间LS、Kep、Vp、Ktrans、Ve的总体差异均有统计学意义(P均<0.05)。LS、Ktrans与LF分期呈正相关(r=0.832、0.730,P<0.001);Kep与LF分期呈负相关(r=-0.617,P<0.001);Ve、Vp与LF分期间无明显相关性(r=-0.074、P=0.367,r=-0.078、P=0.342)。ROC曲线显示LS诊断效能较高,诊断LF(F0与F1~F4)、诊断早期LF(F0与F1~F2)、诊断进展期LF(F0与F3~F4)、鉴别早期与进展期LF(F1~F2与F3~F4)的AUC分别为0.920、0.900、0.945、0.926;Ktrans的相应AUC分别为0.897、0.863、0.942、0.809。结论MRE与Gd-EOB-DTPA DCE-MRI对兔LF分期具有诊断价值,MRE定量指标LS诊断效能优于DCE-MRI指标。
简介:摘要目的探讨mTOR/HIF-1α信号通路在布-加综合征(B-CS)肝纤维化中的作用机制。方法雄性C57小鼠20只按随机数字表法分为假手术(Sham)组、假手术+雷帕霉素(Sham+Ra)组、B-CS组、B-CS+雷帕霉素(B-CS+Ra)组,每组均5只。于肝后段下腔静脉(IVC)部分结扎构建B-CS小鼠模型;Sham组未结扎IVC。Sham+Ra和B-CS+Ra组小鼠隔天腹腔注射雷帕霉素(2 mg/kg,5%DMSO溶液配制),Sham组和B-CS组注射同等剂量5%DMSO溶液。6周后取材,部分肝脏组织用于制作石蜡切片进行苏木精-伊红、天狼星红染色观察病理变化,免疫组织化学染色检测肝组织中α-SMA、Fibrinogen的表达;新鲜肝脏组织提取蛋白和RNA,分别用Western-blot检测α-SMA、Fibrinogen、p-mTOR、mTOR、HIF-1α、CollagenⅠ、VEGF蛋白水平,实时荧光定量PCR检测mTOR、HIF-1α、VEGF mRNA水平。计量资料用均数±标准差(±s)表示,组间的比较采用单因素ANOVA检验。结果病理染色结果显示,B-CS组小鼠肝脏中央静脉周围及肝窦淤血严重,窦间隙增宽,胶原沉积增加,表明本研究成功建立小鼠B-CS肝纤维化模型。Sham组纤维化指标α-SMA、CollagenⅠ蛋白,mTOR通路相关指标p-mTOR、HIF-1α蛋白,微血栓指标Fibrinogen蛋白表达量分别为0.027±0.012、0.337±0.008、0.138±0.024、0.296±0.113、0.733±0.192;B-CS组分别为0.986±0.001、0.927±0.055、0.936±0.044、1.693±0.443、1.612±0.068,两组相比差异有统计学意义(P<0.05)。B-CS+Ra组表达量分别为0.707±0.078、0.311±0.024、0.332±0.094、0.254±0.117、0.569±0.075,与B-CS组相比,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论mTOR/HIF-1α信号通路在小鼠B-CS肝纤维化中被显著激活,该通路可通过调节微血栓形成,参与肝纤维化发展。
简介:摘要目的探讨钆塞酸二钠(Gadolinium ethoxybenzyl diethylene-triamine-pentaacetic-acid,Gd-EOB-DTPA)动态对比增强MRI (dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)定量评估大鼠中度肝纤维化(hepatic fibrosis,HF)的价值。材料与方法40只雄性Wistar大鼠(对照组10只,实验组30只),腹腔注射CCl4构建不同分期HF模型,并行肝脏轴位T1WI及DCE-MRI扫描,获取以下参数:容量转运常数(Ktrans)、速率常数(Kep)、血管外细胞外间隙体积百分数(Ve)以及初始曲线下面积(iAUC)。所有大鼠扫描前行尾静脉采血,测定血清中透明质酸(hyaluronic acid,HA)、层粘连蛋白(laminin,LN)含量。扫描结束后取大鼠肝脏组织进行HF病理学分期。采用独立样本t检验比较正常组与实验组、正常组及轻度HF组与中度HF组DCE-MRI参数和血清学指标的差异;采用单因素方差分析比较DCE-MRI参数和血清学指标在不同HF分期之间的差异;采用Spearman相关检验分析DCE-MRI参数和血清学指标与HF分期的相关性;利用ROC曲线比较各参数诊断中度HF的价值。结果26只大鼠纳入本次研究,其中病理学分期为正常组6只、轻度HF (F1期) 7只、中度HF (F2~F3期) 13只,随着HF加重,Ktrans、Kep、Ve及iAUC均降低(r=-0.665,P<0.001;r=-0.395、P=0.046;r=-0.565、P=0.003;r=-0.538、P=0.005),血清LN及HA含量均升高(r=0.606,P=0.001;r=0.601,P=0.001);Ktrans、Ve及iAUC在实验组与正常组、正常组及轻度HF组与中度HF组、正常组与中度HF组、轻度HF与中度HF组间差异均有统计学意义(P<0.05);血清LN及HA含量在对照组与中度HF组之间差异具有统计学意义(P<0.05);ROC曲线显示Ktrans及LN诊断中度HF效能最高。结论Gd-EOB-DTPA DCE-MRI定量评估对中度HF分期具有较好的诊断价值,其中DCE-MRI参数中Ktrans具有最佳的诊断效能。
简介:摘要目的观察miR-217对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的肝星状细胞(HSC)活化的影响,观察四氯化碳(CCl4)诱导小鼠中miR-217过表达产生的效果,阐明miR-217在肝纤维化中的作用。方法使用AngⅡ刺激HSC并检测miR-217表达水平的变化情况。将HSC分为对照组、AngⅡ处理组和AngⅡ+miR-217处理组,检测各组中α-平滑肌肌动蛋白,成纤维细胞特异蛋白1和Ⅰ型胶原蛋白(Collagen I)的表达水平。采用TargetScan和双荧光素酶报告基因实验对miR-217的靶基因进行筛选及验证。荧光实时定量PCR和Western blot检测miR-217对转化生长因子β受体Ⅱ(TGFBR2)表达水平的影响。构建CCl4诱导的小鼠肝纤维化模型,Masson染色和天狼星红染色检测过表达miR-217对CCl4小鼠肝纤维化进程的影响。2组数据间的比较采用t检验,多组数据比较采用One-Way ANOVA进行统计分析。结果AngⅡ刺激HSC细胞能下调miR-217的表达水平,转染miR-217 mimics能抑制AngⅡ诱导的α-平滑肌肌动蛋白,成纤维细胞特异蛋白1和Collagen I的表达水平。miR-217能特异性结合TGFBR2的3’-UTR,转染miR-217 mimic能抑制HSC中TGFBR2的mRNA和蛋白表达水平。CCl4小鼠中过表达miR-217能抑制Collagen I和Collagen Ⅲ的表达水平,缓解肝纤维化进程。结论miR-217通过靶向调控TGFBR2调节肝纤维化,抑制AngⅡ诱导的HSC活化,减缓CCl4小鼠的肝纤维化进程,表明miR-217可能具有抑制肝纤维化的功能。
简介:摘要目的本实验旨在进一步验证与评价M2BP与M2BPGi在胆道闭锁(biliary atresia,BA)患儿肝纤维化中的作用。方法收集2019年9月至2020年11月天津市儿童医院普外科收治的48例行肝相关手术的患儿肝组织标本,患儿按疾病类型分为实验组(BA组)35例,其中男17例,女18例,年龄为60(30, 60) d;对照组(DC组)13例,其中男7例,女6例,年龄为120(60, 720) d。DC组中包括2例胆汁淤积,7例胆总管囊肿(choledochal cyst,CC),4例胆管发育不良(biliary hypoplasia,BH)。通过免疫组织化学检测肝组织中M2BP蛋白含量,分析其与肝组织纤维化分级的相关性;通过实时荧光定量聚合酶链反应(real-time reverse transcription polymerase chain reaction,qRT-PCR),检测肝组织中M2BP mRNA含量,分析其转录、翻译水平是否表达一致。另收集患儿中26例BA、4例BH的血清,检测患儿肝功能相关的生化指标,采用酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测其血清M2BPGi浓度。患儿组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验;用Spearman相关分析评价M2BP及M2BPGi水平与肝纤维化分级的相关性,建立ROC曲线评价血清M2BPGi浓度在肝纤维化中的作用。结果①免疫组织化学结果显示,M2BP表达于肝细胞、巨噬细胞胞质内;BA组患儿肝组织中M2BP蛋白的含量为0.187(0.116, 0.222),高于DC组的0.122(0.072, 0.141),组间比较,差异有统计学意义(P=0.004);肝组织中M2BPGi的含量与肝纤维化分级存在正相关(rs=0.847,P< 0.001)。②qRT-PCR结果显示,BA组患儿肝组织中M2BP mRNA水平为0.099(0.059, 0.138),高于DC组的0.036(0.015,0.064),组间比较,差异有统计学意义(P<0.001);Ⅲ~Ⅳ级肝纤维化中M2BP mRNA水平为0.129(0.093, 0.194),高于Ⅰ~Ⅱ级肝纤维化的0.060 (0.027, 0.098),组间比较,差异有统计学意义(P<0.001);与肝组织中M2BP蛋白含量表达一致,随着肝纤维化分级增加,M2BP mRNA水平也随之增加。③ELISA结果显示,Ⅲ~Ⅳ级肝纤维化的血清中M2BPGi含量为6.07 (5.03 ,10.33) ng/ml,高于Ⅰ~Ⅱ级肝纤维化的2.70(2.03, 3.68) ng/ml,组间比较,差异有统计学意义(P<0.001)。单独建立血清中M2BPGi评估肝纤维化分级的ROC曲线,当评估Ⅲ~Ⅳ级肝纤维化时,显示曲线下面积为0.972 (95%的置信区间为0.918~1.000),敏感度、特异度、准确度、PPV和NPV分别为0.889、1.000、94.45%、100.00%和90.01 %,M2BPGi的临界值4.48 ng/ml。结论M2BP在BA肝组织中高表达且随肝纤维化程度加重而增加,血清中其糖基化异构体M2BPGi在预测BA患儿肝纤维化的严重程度方面有一定价值。
简介:摘要目的评价肝纤维化指数4(FIB-4)、天冬氨酸氨基转移酶/血小板比值指数(APRI)和γ谷氨酰转肽酶/血小板比值(GPR)单独应用及联合应用对HBV感染者肝纤维化的诊断价值。方法选择2017年8月至2020年8月在杭州师范大学附属医院住院治疗,并行肝脏组织活检的慢性HBV感染者275例,根据纤维化S≥2为显著肝纤维化诊断金标准,分为无显著纤维化(S0~1)组和显著纤维化(S2~4)组,比较两组中FIB-4、APRI、GPR以及FIB-4+APRI(FA)、APRI+GPR(AG)、FIB-4+GPR(FG)的检测水平差异,绘制受试者工作特征曲线(ROC),评价这几种血清无创诊断方法单独应用及联合应用诊断慢性HBV感染者显著肝纤维化的价值。结果S0~1组的GPR、APRI、FIB-4、FA、AG、FG水平明显低于S2~4组(t=-7.85、-8.89、-9.13、-8.86、-10.27和-9.92,P均<0.001)。单独应用时,FIB-4的AUC为0.800,灵敏度90.91%,特异性58.85%,诊断效能最佳。联合应用时,FG诊断慢性HBV感染者显著肝纤维化的AUC值最高为0.840,灵敏度83.33%,特异性75.12%。结论GPR、APRI、FIB-4、FA、AG、FG诊断进展期肝纤维化均有一定的临床价值。单独应用时,FIB-4对慢性HBV感染者显著肝纤维化诊断效能最佳,这3项指标两两组合的诊断效能更胜于单独应用,尤以FIB-4与GPR联合诊断效能最佳。
简介:摘要目的探讨重型肝炎患者血清肝纤维化指标及甲胎蛋白(AFP)水平的动态变化。方法182例肝病患者应用化学发光法测定病毒性肝炎患者血清三型前胶原N端肽(PⅢNP)、Ⅳ型胶原(CⅣ)、层粘连蛋白(LN)、透明质酸(HA)、总胆汁酸(TBA)、甲胎蛋白(AFP)含量变化及AFP水平与肝功能指标的关系并比较联合检测对肝硬化临床价值。结果慢性乙型肝炎组、肝硬化、重症肝炎组肝纤维化四项及TBA、AFP指标均明显高于在正常对照组(P<0.05~0.01);并随疾病加重,水平增高;重型肝炎患者HA与PTA、ALB、TBIL有较好的相关性(r=-0372、-0.395、0.344,P均<0.05);在两个指标的组合中以HA+PⅢNP的诊断价值最高,在三个指标的组合中以HA+PⅢNP+CIV的诊断价值最高。结论动态监测血清HA、PⅢP、LN和AFP水平对肝病患者的预后判断有一定意义。
简介:本实验中CSA给药组能降低肝纤维化大鼠肝组织中MDA含量,CSA各组肝组织匀浆中Hyp含量较模型组明显减少,CSA给药组能明显降低肝纤维化所引起的ALT、AST活性的升高
简介:目的探讨晚期和慢性血吸虫病合并HBV(乙肝病毒)感染患者血清肝纤维化4项指标,即透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(CⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ.C)、层粘蛋白(LN)含量的变化。方法用放射免疫法测定125例晚期血吸虫病中26例合并“大三阳”、48例合并“小三阳”,51例未合并HBV感染;145例慢性血吸虫病患者中25例合并HBV“大三阳”、35例“小三阳”、85例未合并HBV感染者的上述4项指标:对照组50例正常人血清肝纤维化4项指标的含量。HBV标志物采用ELISA一步法检测,并对其结果进行比较分析。结果晚血患者血清肝纤维化4项指标含量明显高于对照组(P〈0.01);晚血并HBV“大三阳”明显高于晚血并小兰阳患者(P〈0.01);晚血并HBV“小三阳”与晚血未感染HBV者无差异(P〉0.05)。慢血并HBV“大三阳”与晚血并“大三阳”组比较。除HA外,其余3项指标前者明显低于后者(P〈0.01):慢血并HBV“小三阳”与慢血并“大三阳”组比较,HA、Ⅳ.C前者明显低于后者(P〈0.01),LN前者低于后者(P〈0.05),PCⅢ两者无统计学意义(P〉0.05);慢血末感染HBV组高于对照组(P〈0.05):慢血并HBV“小三阳”组与慢血未感染HBV组比较,前者HA、PCⅢ明显高于后者(P〈0.01),LN、Ⅳ.C无统计学意义(P〉0.05);慢血未感染HBV组与控制组比较,除LN外,前者高于后者(P〈0.05)。结论日本血吸虫病合并HBV感染后患者血清肝纤维化4项指标均增高,合并HBV“大三阳”者较合并HBV“小三阳”者增高更为明显。
简介:摘要目的探讨四氯化碳致小鼠肝纤维化病程中可诱导共刺激分子(inducible costimulator,ICOS)对辅助性T细胞(helper T cell,Th)22细胞极化的影响。方法模型组与正常组BALB/c小鼠各40只,流式细胞仪分析测定白细胞介素(interleukin,IL)-22+CD4+T细胞在脾脏中的表达以及Th22细胞中ICOS的表达趋势及特征。酶联免疫吸附测定法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测脾淋巴细胞培养悬液中细胞因子中IL-22的水平。结果随着病程进展,模型组脾脏IL-22+CD4+T细胞比例较对照组显著上调[4 W:(6.23±2.45)%比(2.78±0.88)%;8 W:(16.05±4.32)%比(2.78±0.88)%;13 W:(22.10±5.50)%比(2.78±0.88)%;16 W:(17.34±4.87)%比(2.78±0.88)%;t值分别为5.475、10.640、7.948和6.651,P值均<0.05];模型组Th22细胞中ICOS+细胞的比例较对照组显著上调[4 W:(20.47±4.19)%比(5.22±2.18)%;8 W:(33.20±5.71)%比(5.22±2.18)%;13 W:(39.98±6.02)%比(5.22±2.18)%;16 W:(35.69±5.80)%比(5.22±2.18)%;t值分别为6.975、10.350、13.450和13.640,P值均<0.05]。肝纤维化模型组在四氯化碳注射13 W后IL-22的表达水平较对照组显著上调[(60.48±9.87)%比(26.39±7.27)%,t=9.711,P<0.05)]。IL-22的表达水平与CD4+IL-22+ICOS+细胞数成正相关(r=0.2150,P<0.05)。结论Th22细胞及其作用因子IL-22很可能参与了肝纤维化的免疫应答,与肝纤维化的发生发展有关,ICOS可能是调控Th22极化的关键信号分子。
简介:摘要目的探索心理护理对乙肝合并肝纤维化患者不良心理状态和生存质量的影响效果。方法本次实验对象为乙肝合并肝纤维化120例患者(在2016年9月15日至2017年9月15日期间选取),采用计算机分组模式,观察组进行心理护理,有60例,对照组进行常规护理,有60例。结果观察组心理功能(97.19±1.52)分、躯体功能(96.57±1.18)分、物质生活(95.43±2.18)分、社会功能(92.45±3.62)分、焦虑评分(21.43±2.33)分、抑郁评分(18.99±1.76)分均优于对照组(P<0.05)。结论对乙肝合并肝纤维化患者实施心理护理效果明显。